Grupa farmacologică - antagoniști ai receptorilor de angiotensină II (AT₁-subtip)

Subgrupurile preparate sunt excluse. permite

descriere

Antagoniștii receptorilor de angiotensină II sau blocanții AT₁-receptori - unul dintre noile grupuri de medicamente antihipertensive. Acesta combină medicamente care modulează funcționarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin interacțiunea cu receptorii de angiotensină.

RAAS joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, patogeneza hipertensiunii arteriale și insuficiența cardiacă cronică (CHF), precum și o serie de alte boli. Angiotensinele (din angio-vasculare și tensio-tensiune) - peptide formate în organism de la angiotensinogen, care este o glicoproteină (alfa₂-globulină) din plasma sanguină, sintetizată în ficat. Sub acțiunea renină (o enzimă produsă în rinichi juxtaglomerular aparatelor) polipeptidic angiotensinogen fără activitate vasopresoare hidrolizează pentru a forma angiotensinei I - biologic inactiv decapeptidă, ușor suferă transformări ulterioare. Sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), rezultând în plămâni, angiotensină I este transformată în octapeptida - angiotensina II, care este compusul vasopresoare endogen foarte activ.

Angiotensina II este principala peptidă efectoare a RAAS. Are un efect puternic vasoconstrictor, crește pumnul rotund, determină o creștere rapidă a tensiunii arteriale. În plus, stimulează secreția de aldosteron și, în concentrații mari, crește secreția de hormon antidiuretic (reabsorbție crescută a sodiului și a apei, hipervolemie) și cauzează activarea simpatică. Toate aceste efecte contribuie la dezvoltarea hipertensiunii arteriale.

Angiotensina II este metabolizată rapid (timpul de înjumătățire este de 12 minute), cu participarea aminopeptidazei A cu formarea angiotensinei III și în continuare sub influența aminopeptidazei N-angiotensină IV, care au activitate biologică. Angiotensina III stimulează producerea de aldosteron de către glandele suprarenale, are activitate inotropică pozitivă. Se consideră că angiotensina IV este implicată în reglarea hemostazei.

Este cunoscut faptul că, în plus față de circulația sistemică SRAA, activarea care duce la efecte pe termen scurt (inclusiv, cum ar fi vasoconstricția, creșterea tensiunii arteriale, a secreției de aldosteron), sunt locale (tesut) SRAA în diferite organe și țesuturi, inclusiv în inimă, rinichi, creier, vase de sânge. Activitatea crescută a SRAA tesutului duce la efecte pe termen lung ale angiotensinei II, care prezintă modificări structurale și funcționale la nivelul organelor țintă și să conducă la dezvoltarea unor procese patologice, cum ar fi hipertrofia miocardică, miofibroz, leziunile aterosclerotice ale creierului, insuficienta renala si altele.

S-a arătat acum că o persoană, în plus față de conversie cale dependentă de ACE a angiotensinei I în angiotensină II, există modalități alternative - implicând chymase, catepsina G, finețe, etc. serin proteaze.. Chymase și proteazelor asemănătoare chimotripsinei sunt glicoproteine ​​având o greutate moleculară de circa 30000. chymase au o specificitate ridicată a angiotensinei I. În diferite organe și țesuturi sunt predominante sau moduri ACE-dependente sau alternative ale angiotensinei II. Astfel, o serină protează cardiacă, ADN-ul și mARN-ul acesteia au fost detectate în țesutul miocardic uman. În același timp, cea mai mare cantitate de această enzimă este cuprinsă în miocardul ventriculului stâng, în cazul în care calea chymase reprezintă mai mult de 80%. Formarea dependentă de angiotensină II dependentă de chimiamă este predominantă în interstițiul miocardic, adventiția și mediile vasculare, în timp ce în plasma sanguină depinde de ACE.

Angiotensina II poate fi formată, de asemenea, direct din angiotensinogen prin reacții catalizate de activator de țesut plasminogen, tonină, catepsină G, etc.

Se crede că activarea căilor alternative pentru formarea angiotensinei II joacă un rol important în procesele de remodelare cardiovasculară.

Efectele fiziologice ale angiotensinei II, ca și alte angiotensine active din punct de vedere biologic, sunt realizate la nivel celular prin receptori specifici ai angiotensinei.

Până în prezent, a fost stabilită existența mai multor subtipuri de receptori ai angiotensinei: АТ₁, AT₂, AT₃ și AT₄ și altele

La om, au fost identificate și studiate cel mai bine două subtipuri de receptori ai angiotensinei II cuplați în membrană, legați de membrană - subtipurile AT.₁ și AT₂.

AT₁-receptorii sunt localizați în diferite organe și țesuturi, în principal în mușchii netede ai vaselor de sânge, inimii, ficatului, cortexului suprarenalian, rinichilor, plămânilor, în unele zone ale creierului.

Majoritatea efectelor fiziologice ale angiotensinei II, inclusiv efectele adverse, sunt mediate de anticorpi.₁-receptorii:

- vasoconstricție arterială, inclusiv vasoconstricția arteriolelor glomerulare renale (în special a celor care sunt în curs de ieșire), o creștere a presiunii hidraulice în glomerulele renale,

- reabsorbția crescută a sodiului în tubulii renale proximali,

- aldosteron secreția de cortexul suprarenale,

- secreția de vasopresină, endotelină-1,

- eliberarea sporită a norepinefrinei de la terminațiile nervoase simpatice, activarea sistemului simpatic-suprarenale,

- proliferarea celulelor musculare netede vasculare, hiperplazia intimală, hipertrofia cardiomiocitară, stimularea proceselor de remodelare vasculară și inimă.

În hipertensiunea arterială în contextul activării excesive a RAAS, AT mediată₁-receptorii, efectele angiotensinei II contribuie direct sau indirect la creșterea tensiunii arteriale. În plus, stimularea acestor receptori este însoțită de efectul dăunător al angiotensinei II asupra sistemului cardiovascular, incluzând dezvoltarea hipertrofiei miocardice, îngroșarea peretelui arterial etc.

Efectele angiotensinei II mediate de anticorpi₂-receptorii au fost descoperiți numai în ultimii ani.

Un număr mare de AT₂-receptorii găsiți în țesuturile fetusului (inclusiv în creier). În perioada postnatală, cantitatea de AT₂-receptorii din țesuturile umane sunt reduse. Studiile experimentale, în special la șoareci în care gena care codifică AT a fost întreruptă₂-receptorii sugerează participarea lor la procesele de creștere și maturare, inclusiv proliferarea și diferențierea celulelor, dezvoltarea țesuturilor embrionare și formarea comportamentului exploratoriu.

AT₂-receptorii se găsesc în inimă, vasele de sânge, glandele suprarenale, rinichii, unele zone ale creierului, organe de reproducere, inclusiv în uter, atrezirovanny foliculi ai ovarelor, precum și în răni de piele. Se arată că numărul AT₂-receptorii pot crește cu afectarea țesutului (inclusiv a vaselor de sânge), infarctul miocardic, insuficiența cardiacă. Se crede că acești receptori pot fi implicați în procesele de regenerare tisulară și de moarte celulară programată (apoptoză).

Studii recente au arătat că efectele cardiovasculare ale angiotensinei II sunt mediate de AT₂-receptori, efectul opus cauzat de excitația la₁-receptori și sunt relativ ușori. Stimularea AT₂-receptorii este însoțit de vasodilatație, inhibarea creșterii celulare, inclusiv supresia proliferării celulare (celulele endoteliale și ale mușchilor netezi ai peretelui vascular, fibroblaste etc.), inhibarea hipertrofiei cardiomiocitelor.

Rolul fiziologic al receptorilor angiotensinei II de tip II (AT₂) la om și relația lor cu homeostazia cardiovasculară nu este în prezent pe deplin înțeleasă.

Au fost sintetizați antagoniști AT foarte selectivi₂-(CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), care sunt utilizate în studiile experimentale ale RAAS.

Alți receptori ai angiotensinei și rolul lor la om și la animale nu sunt bine înțeleși.

Subtipurile AT s-au izolat din culturi de celule mesangium de șobolan₁-receptori - AT_1a și AT_1b, afinități diferite față de agoniștii peptidici ai angiotensinei II (la om aceste subtipuri nu au fost găsite). AT a fost izolat din placenta de șobolan._1c-receptor, al cărui rol fiziologic nu este încă clar.

AT₃-receptorii cu afinitate pentru angiotensina II se găsesc pe membranele neuronilor, funcția lor fiind necunoscută. AT₄-receptori găsiți pe celulele endoteliale. Interacționându-se cu acești receptori, angiotensina IV stimulează eliberarea inhibitorului de tip 1 de activator de plasminogen din endotel. AT₄-receptorii au fost de asemenea găsiți pe membranele neuronale, în hipotalamus, probabil în creier, ele mediază funcțiile cognitive. Tropic la AT₄-În plus față de angiotensina IV, angiotensina III are și receptori.

Studiile pe termen lung ale RAAS nu au evidențiat doar importanța acestui sistem în reglarea homeostaziei, dezvoltarea patologiei cardiovasculare și influența asupra funcțiilor organelor țintă, dintre care inima, vasele de sânge, rinichii și creierul sunt cele mai importante, dar au condus și la crearea de medicamente, care acționează în mod intenționat asupra legăturilor individuale ale RAAS.

Baza științifică pentru crearea de medicamente care acționează prin blocarea receptorilor de angiotensină a fost studiul inhibitorilor angiotensinei II. Studiile experimentale arată că antagoniștii angiotensinei II, capabili să-și blocheze formarea sau acțiunea și reducând astfel activitatea RAAS, sunt inhibitori ai formării angiotensinogenului, inhibitori ai sintezei reninei, inhibitori de formare sau inhibare a activității ACE, anticorpi, antagoniști ai receptorilor de angiotensină, inclusiv compuși sintetici nepeptidici, anticorpi blocanți specifici₁-receptori, etc.

Primul blocant al receptorilor angiotensinei II, introdus în practica terapeutică în 1971, a fost saralazina, un compus peptidic similar structurat cu angiotensina II. Saralazin a blocat acțiunea de presor a angiotensinei II și a redus tonul vaselor periferice, aldosteronului plasmatic redus, scăderea tensiunii arteriale. Cu toate acestea, până la mijlocul anilor '70. experiența cu saralazina a arătat că are proprietățile unui agonist parțial și, în unele cazuri, dă un efect slab previzibil (sub formă de hipotensiune sau hipertensiune excesivă). În același timp, un efect hipotensiv bun sa manifestat în condiții asociate cu un nivel ridicat de renină, în timp ce pe fondul unui nivel scăzut de angiotensină II sau cu o injecție rapidă, tensiunea arterială a crescut. Datorită prezenței proprietăților agoniste, precum și datorită complexității sintezei și necesității administrării parenterale, Saralazina nu a primit o aplicare practică largă.

La începutul anilor 1990, s-a sintetizat primul antagonist AT non-peptidic selectiv.₁-receptor, eficient atunci când este administrat pe cale orală - losartan, care a fost utilizat în mod practic ca agent antihipertensiv.

În prezent, mai mulți anticorpi sintetici non-peptidici selectivi sunt utilizați sau sunt supuși unor studii clinice în practica medicală mondială.₁-blocante - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartana olmesartan, zolarsartan, tasosartan (tasosartan zolarsartan și nu sunt încă înregistrate în Rusia).

Există mai multe clasificări ale antagoniștilor receptorilor de angiotensină II: prin structura chimică, trăsăturile farmacocinetice, mecanismul de legare a receptorilor, etc.

Conform structurii chimice a blocanților non-peptidici AT₁-receptorii pot fi împărțiți în 3 grupe principale:

- derivați de bifenil tetrazol: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- compuși bifenil nettrazolovye - telmisartan;

- Compuși non-bifenil nettrazol - eprosartan.

Conform prezenței activității farmacologice, blocanții AT₁-receptorii sunt împărțiți în forme de dozare active și promedicamente. Astfel, valsartanul, irbesartanul, telmisartanul, eprosartanul au în sine activitate farmacologică, în timp ce cilexetilul candesartan devine activ numai după transformările metabolice din ficat.

În plus, AT₁-blocanții diferă în funcție de prezența sau absența metaboliților activi. Metabolitii activi sunt disponibili în losartan și tazosartan. De exemplu, metabolitul activ al losartanului - EXP-3174 are un efect mai puternic și mai durabil decât losartanul (prin activitate farmacologică, EXP-3174 depășește losartanul de 10-40 ori).

Conform mecanismului de legare a receptorilor, blocanții AT₁-receptorii (precum și metaboliții lor activi) sunt împărțiți în antagoniști competitivi și necompetitivi ai angiotensinei II. De aceea, losartanul și eprosartanul sunt legate în mod reversibil la AT.₁-receptori și sunt antagoniști ai concurent (adică, în anumite condiții, de exemplu, atunci când nivelul angiotensinei II, ca răspuns la o scădere a CCA poate fi deplasat de situri de legare), în timp ce valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan și metabolitul activ al losartan EXP -3174 acționează ca antagoniști necompetitivi și se leagă la receptori ireversibil.

Efectul farmacologic al acestui grup de medicamente se datorează eliminării efectelor cardiovasculare ale angiotensinei II, vasopresor.

Se crede că efectul antihipertensiv și alte efecte farmacologice ale antagoniștilor receptorilor de angiotensină II sunt realizate în mai multe moduri (una mediată direct și mai multe).

Principalul mecanism de acțiune al medicamentelor din acest grup este asociat cu blocarea AT₁-receptori. Toți aceștia sunt antagoniști foarte selectivi ai AT₁-receptori. Se arată că afinitatea lor pentru AT₁- depășește nivelul AT₂-Receptorii de mii de ori :. pentru losartan și eprosartan mai mult de o mie de ori, telmisartan - mai mult de trei mii, irbesartan - 8,500, metabolit activ, EXP-3174 losartan și candesartan - 10 mii, olmesartan - 12,... 5 mii, valsartan - de 20 de mii de ori.

AT blocat₁-receptorii previne dezvoltarea efectelor angiotensinei II mediate de acesti receptori, care previne efectul advers al angiotensinei II asupra tonusului vascular si este insotit de o scadere a tensiunii arteriale crescute. Utilizarea pe termen lung a acestor medicamente conduce la o slăbire a efectelor proliferative ale angiotensinei II în raport cu celulele musculare netede vasculare, celule mezangiale, fibroblaste, scăderea hipertrofiei cardiomiocitelor etc.

Se știe că AT₁-receptorii aparatului juxtaglomerular al rinichilor sunt implicați în reglarea eliberării reninei (conform principiului feedback-ului negativ). AT blocat₁-receptorul cauzează o creștere compensatorie a activității reninei, creșterea producției de angiotensină I, angiotensină II etc.

În condițiile unui conținut ridicat de angiotensină II pe fundalul blocării AT₁-receptorii manifestă proprietățile protectoare ale acestei peptide, realizate prin stimularea AT₂-receptori și exprimați în vasodilatare, încetinirea proceselor proliferative etc.

În plus, pe fundalul unui nivel crescut de angiotensine I și II, se formează angiotensină- (1-7). Angiotensina (1-7) este format din angiotensină I prin acțiunea endopeptidazei neutre și angiotensinei II prin prolilovoy endopeptidaza acțiune și este o altă peptidă efector SRAA are vasodilatatoare și efecte natriuretice. Efectele angiotensinei- (1-7) sunt mediate prin așa-numita AT, care nu este încă identificată_x receptori.

Studiile recente ale disfuncției endoteliale în hipertensiunea arterială sugerează că efectele cardiovasculare ale blocantelor receptorilor de angiotensină pot fi, de asemenea, asociate cu modularea endoteliului și cu efectele asupra producerii de oxid nitric (NO). Datele experimentale obținute și rezultatele studiilor clinice individuale sunt destul de contradictorii. Poate pe fondul blocadei AT₁-, crește sinteza dependentă de endoteliu și eliberarea de oxid nitric, care contribuie la vasodilatație, reduce agregarea plachetară și reduce proliferarea celulelor.

Astfel, blocada specifică a AT₁-receptor vă permite să furnizați un efect pronunțat antihipertensiv și organoprotector. Împotriva blocării AT₁-receptorii sunt inhibați de efectele adverse ale angiotensinei II (și angiotensinei III, care are afinitate pentru receptorii angiotensinei II) asupra sistemului cardiovascular și, probabil, efectul său protector se manifestă (prin stimularea AT₂-receptori) și, de asemenea, dezvoltă efectul angiotensinei - (1-7) prin stimularea AT_x-receptori. Toate aceste efecte contribuie la vasodilatația și la slăbirea efectului proliferativ al angiotensinei II în raport cu celulele vasculare și cardiace.

AT antagoniști₁-receptorii pot penetra bariera hemato-encefalică și pot inhiba activitatea proceselor de mediator în sistemul nervos simpatic. Blocarea AT presynaptic₁-receptorii neuronilor simpatici în sistemul nervos central, inhibă eliberarea norepinefrinei și reduc stimularea receptorilor adrenergici ai mușchiului neted vascular, ceea ce duce la vasodilatație. Studiile experimentale arată că acest mecanism suplimentar al acțiunii vasodilatatoare este mai caracteristic pentru eprosartan. Datele privind efectul losartanului, irbesartanului, valsartanului și altele asupra sistemului nervos simpatic (care se manifestă la doze care depășesc dozele terapeutice) sunt foarte contradictorii.

Toți blocanții receptorului AT₁ actioneaza treptat, efectul antihipertensiv se dezvolta usor, in cateva ore dupa o singura doza si dureaza pana la 24 de ore. Folosind regulat un efect terapeutic pronuntat este de obicei realizat in 2-4 saptamani (pana la 6 saptamani) de tratament.

Caracteristicile farmacocineticii acestui grup de medicamente le fac folosirea convenabila pentru pacienti. Aceste medicamente pot fi luate indiferent de masă. O singură doză este suficientă pentru a asigura un efect antihipertensiv în timpul zilei. Acestea sunt la fel de eficiente la pacienții de sex și vârstă diferite, inclusiv la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Studiile clinice arată că toți blocanții receptorilor de angiotensină au un efect antihipertensiv și pronunțat pentru protecția organelor, o bună tolerabilitate. Aceasta permite utilizarea lor, împreună cu alte medicamente antihipertensive, pentru tratamentul pacienților cu patologie cardiovasculară.

Principala indicație pentru utilizarea clinică a blocantelor de receptori ai angiotensinei II este tratamentul hipertensiunii arteriale cu severitate variabilă. Monoterapia este posibilă (cu hipertensiune arterială ușoară) sau în asociere cu alte antihipertensive (cu forme moderate și severe).

În prezent, conform recomandărilor OMS / MOG (Societatea Internațională pentru Hipertensiune), se preferă terapia combinată. Cel mai rațional pentru antagoniștii receptorilor de angiotensină II este combinația lor cu diureticele tiazidice. Adăugarea diureticelor în doze mici (de exemplu, 12,5 mg hidroclorotiazidă) îmbunătățește eficacitatea terapiei, fapt confirmat de rezultatele studiilor multicentrice randomizate. Preparatele care includ combinația Created - Gizaar (losartan + hidroclorotiazidă), Ko Diovan (valsartan + hidroclorotiazidă) Koaprovel (irbesartan + hidroclorotiazidă), Atacand Plus (Candesartan + hidroclorotiazidă) Mikardis Plus (telmisartan + hidroclorotiazidă) etc..

Un număr de studii multicentrice (ELITE, ELITE II, Val-HeFT etc.) au demonstrat eficacitatea utilizării unor antagoniști AT.₁-receptori pentru CHF. Rezultatele acestor studii sunt ambigue, dar, în general, ele indică o eficacitate ridicată și o toleranță mai bună (comparativ cu inhibitorii ECA).

Rezultatele studiilor experimentale și clinice indică blocarea receptorilor AT₁-subtipurile nu numai că împiedică procesele de remodelare cardiovasculară, dar provoacă și dezvoltarea inversă a hipertrofiei ventriculare stângi (LVH). În special, sa arătat că, în cazul terapiei prelungite cu losartan, pacienții au prezentat o tendință de scădere a dimensiunii ventriculului stâng în sistol și diastol, o creștere a contractilității miocardice. Regresia LVH a fost observată cu utilizarea prelungită a valsartanului și a eprosartanului la pacienții cu hipertensiune arterială. Unele blocante ale receptorilor subtipului AT₁ S-a găsit capacitatea de a îmbunătăți funcția renală, inclusiv. cu nefropatie diabetică, precum și cu indicatori ai hemodinamicii centrale în CHF. Până în prezent, observațiile clinice privind efectul acestor agenți asupra organelor țintă sunt puține, însă cercetarea în acest domeniu continuă în mod activ.

Contraindicații privind utilizarea blocantelor de angiotensină AT₁-receptorii sunt hipersensibilitate individuală, sarcină, alăptarea.

Datele obținute în experimente pe animale indică faptul că agenții care au un efect direct asupra RAAS pot provoca leziuni la făt, moartea fătului și nou-născutului. Mai ales periculos este impactul asupra fătului în trimestrele II și III ale sarcinii, deoarece posibila dezvoltare a hipotensiunii, hipoplazia craniului, anurie, insuficienta renala si moartea fetusului. Indicații directe privind dezvoltarea acestor defecte la administrarea blocantelor AT₁-receptorii absenți, totuși, fondurile din acest grup nu ar trebui utilizate în timpul sarcinii și atunci când sarcina este detectată în timpul tratamentului, acestea trebuie întrerupte.

Nu există informații despre capacitatea blocatorilor AT₁-receptorii intră în laptele matern al femeilor. Cu toate acestea, în experimentele pe animale sa stabilit că acestea pătrund în laptele șobolanilor care alăptează (în laptele de șobolani se găsesc concentrații semnificative nu numai ale substanțelor în sine, ci și metaboliții lor activi). În acest sens, blocanții AT₁-receptorii nu sunt utilizați la femeile care alăptează și, dacă este necesar, terapia pentru mama oprește alăptarea.

Trebuie să vă abțineți de la utilizarea acestor medicamente în practica pediatrică, deoarece siguranța și eficacitatea utilizării lor la copii nu au fost determinate.

Pentru terapie cu antagoniști AT₁ Receptorii angiotensinei au o serie de limitări. Este necesară precauție la pacienții cu BCC redusă și / sau hiponatremie (tratamentul cu diuretice, restricție de sare continuă cu dietă, diaree, vărsături), precum și la pacienții cu hemodializă, ca posibilă apariție a hipotensiunii simptomatice. O evaluare a raportului risc / beneficiu este necesară la pacienții cu hipertensiune renovasculară cauzată de stenoza bilaterală a arterei renale sau de stenoza arterei renale a unui singur rinichi, deoarece inhibarea excesivă a RAAS în aceste cazuri crește riscul de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. Atenție trebuie utilizată în stenoza aortică sau mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă. În contextul afectării funcției renale, este necesar să se monitorizeze concentrațiile de potasiu și creatinină serică. Nu este recomandat pacienților cu hiperaldosteronism primar, deoarece în acest caz, medicamentele care suprimă RAAS sunt ineficiente. Nu există date suficiente privind utilizarea la pacienții cu afecțiuni hepatice grave (de exemplu, în cazul cirozei).

Efectele secundare ale administrării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, care au fost raportate până în prezent, sunt, de obicei, prost exprimate, cu caracter tranzitoriu și rareori constituie motive pentru întreruperea tratamentului. Incidența cumulativă a efectelor secundare este comparabilă cu placebo, după cum au confirmat rezultatele studiilor controlate cu placebo. Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefaleea, amețeli, slăbiciune generală etc. Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu afectează în mod direct metabolismul bradikininei, substanței P, altor peptide și, prin urmare, nu provoacă tuse uscată, care apare adesea în tratamentul inhibitorilor ECA.

Când luați medicamente din acest grup, nu există nici un efect al hipotensiunii din prima doză, care apare atunci când se administrează inhibitori ECA, iar anularea bruscă nu este însoțită de dezvoltarea hipertensiunii arteriale ricochet.

Rezultatele studiilor multicentrice controlate cu placebo arată eficacitate ridicată și o bună tolerabilitate a antagoniștilor AT.₁-receptorii angiotensinei II. Cu toate acestea, utilizarea lor este limitată de lipsa datelor privind efectele pe termen lung ale aplicației. Potrivit experților OMS / MOG, utilizarea acestora pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este recomandabilă în cazul intoleranței la inhibitorii ECA, în special dacă este indicată o istorie de tuse, cauzată de inhibitorii ECA.

În prezent, numeroase studii clinice sunt în desfășurare, inclusiv și multicentric, dedicat studiului eficacității și siguranței utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, efectele lor asupra mortalității, duratei și calității vieții pacienților și comparate cu medicamentele antihipertensive și alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii, insuficienței cardiace cronice, aterosclerozei etc.

Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II. Modalități de educație și receptori. Efecte principale. Indicații, contraindicații și efecte secundare. Lista de droguri.

În 1998, a devenit 100 de ani de la descoperirea reninei de către fiziologul suedez R. Tigerstedt. Aproape 50 de ani mai tarziu, in 1934, Goldblatt si co-autori au aratat pentru prima data rolul-cheie al acestui hormon in reglarea nivelului de tensiune arteriala asupra modelului de hipertensiune dependent de renina. Sinteza angiotensinei II de către Brown-Menendez (1939) și Page (1940) a fost un alt pas către evaluarea rolului fiziologic al sistemului renină-angiotensină-nou. Dezvoltarea primilor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină în anii 70 (teplotida, saralazina și apoi captoprilul, enalaprilul etc.) a făcut pentru prima dată posibilă influențarea funcțiilor acestui sistem. Următorul eveniment a fost crearea de compuși care blochează selectiv receptorii de angiotensină II. Blocarea lor selectivă este o abordare fundamentală nouă pentru eliminarea efectelor negative ale activării sistemului renină-angiotensină. Crearea acestor medicamente a deschis noi perspective în tratamentul hipertensiunii, insuficienței cardiace și nefropatiei diabetice.

Modalități de formare a angiotensinei II

Conform conceptelor clasice, principalul hormon efector al sistemului renină-angiotensină, angiotensina II, se formează în circulația sistemică ca rezultat al unei cascade de reacții biochimice. În 1954, L. Skeggs și un grup de specialiști din Cleveland au descoperit că angiotensina este prezentată în sânge circulant în două forme: sub formă de decapeptidă și octapeptidă, cunoscute mai târziu ca angiotensină I și angiotensină II.

Angiotensina I se formează ca urmare a clivajului său de la angiotensinogenul produs de celulele hepatice. Reacția se efectuează sub acțiunea reninei. În viitor, acest decaptid inactiv este expus la ACE și în procesul de transformare chimică se transformă în octapeptidă activă, angiotensina II, care este un factor vasoconstrictor puternic.

În plus față de angiotensina II, efectele fiziologice ale sistemului renină-angiotensină sunt efectuate de alte câteva substanțe biologic active. Cel mai important dintre acestea este angiotensina (1-7), care este formată în principal din angiotensina I, și, de asemenea, (într-o măsură mai mică) de la angiotensina II. Heptapeptida (1-7) are un efect vasodilatator și antiproliferativ. Cu privire la secreția de aldosteron, el, spre deosebire de angiotensina II, nu are efect.

Sub influența proteazelor din angiotensina II, se formează mai mulți metaboliți activi - angiotensina III sau angiotensina (2-8) și angiotensina IV sau angiotensina (3-8). Cu procesele asociate cu angiotensina III care contribuie la creșterea tensiunii arteriale, stimularea receptorilor de angiotensină și formarea aldosteronului.

Studiile din ultimele două decenii au arătat că angiotensina II se formează nu numai în circulația sistemică, ci și în diferite țesuturi, unde se găsesc toate componentele sistemului renină - angiotensină (angiotensinogen, renină, ACE, receptori ai angiotensinei) și se detectează expresia reninei și angiotensinei II. Semnificația sistemului de țesut se datorează rolului său de lider în mecanismele patogenetice ale formării bolilor sistemului cardiovascular la nivelul organelor.

În concordanță cu conceptul unui sistem renină-angiotensin bicomponent, legătura sistemului este atribuită unui rol principal în efectele sale fiziologice pe termen scurt. Unitatea tisulară a sistemului renină-angiotensină asigură un efect de lungă durată asupra funcției și structurii organelor. Vasoconstricția și eliberarea aldosteronului ca răspuns la stimularea angiotensinei sunt reacții imediate care apar în câteva secunde, în funcție de rolul lor fiziologic, care este de a susține circulația sângelui după pierderea sângelui, deshidratarea sau modificările ortostatice. Alte efecte - hipertrofia miocardică, insuficiența cardiacă - se dezvoltă pe o perioadă lungă de timp. Pentru patogeneza bolilor cronice ale sistemului cardiovascular, răspunsurile lente la nivelul țesutului sunt mai importante decât răspunsurile rapide prin legătura sistemică a sistemului renină-angiotensină.

În plus față de conversia dependentă de ACE a angiotensinei I la angiotensina II, s-au stabilit căi alternative de formare a acesteia. Sa constatat că acumularea de angiotensină II continuă, în ciuda blocării aproape totale a ACE cu enalaprilul său inhibitor. Mai târziu sa constatat că la nivelul unității tisulare a sistemului renină-angiotensină, formarea angiotensinei II are loc fără participarea ACE. Conversia angiotensinei I la angiotensina II se efectuează cu participarea altor enzime - tonină, chimază și catepsină. Aceste proteaze specifice nu pot numai să transforme angiotensina I în angiotensina II, ci și să creeze angiotensina II direct din angiotensinogen fără implicarea reninei. În organele și țesuturile, locul principal este luat de căile de formare a angiotensinei II independente de ACE. Deci, în miocardul uman aproximativ 80% din acesta se formează fără participarea ACE.

În rinichi, conținutul de angiotensină II este de două ori mai mare decât conținutul substratului angiotensinei I, ceea ce indică prevalența formării alternative a angiotensinei II direct în țesuturile organului.

Receptorii de angiotensină II

Principalele efecte ale angiotensinei II sunt prin interacțiunea sa cu receptorii celulari specifici. În prezent, au fost identificate mai multe tipuri și subtipuri de receptori ai angiotensinei: AT1, AT2, AT3 și AT4. Numai receptorii AT1, - și AT2 se găsesc la om. Primul tip de receptori este subdivizat în două subtipuri - AT1A și AT1B. Anterior, se credea că subtipurile AT1A și AT2B există numai la animale, dar în prezent au fost identificate la om. Funcțiile acestor izoforme nu sunt complet clare. Receptorii AT1A predomină în celulele musculare netede vasculare, inimii, plămânii, ovarele și hipotalamusul. Predominanța receptorilor AT1A în mușchiul neted vascular indică rolul lor în procesele de vasoconstricție. Datorită faptului că receptorii AT1B sunt predominanți în glandele suprarenale, uterul, lobul anterior al hipofizării, se poate presupune că acestea sunt implicate în procesele de reglare hormonală. Prezența AT1C este un subtip de receptor de rozătoare, însă locația exactă nu a fost stabilită.

Se știe că toate efectele cardiovasculare și extracardice ale angiotensinei II sunt mediate în principal prin receptorii AT1.

Acestea se găsesc în țesuturile inimii, ficatului, creierului, rinichilor, glandelor suprarenale, uterului, celulelor endoteliale și ale mușchilor netezi, fibroblastelor, macrofagelor, nervilor simpatici periferici, în sistemul de conducere cardiacă.

Despre receptorii AT2 sunt cunoscuți semnificativ mai puțin decât receptorii de tip AT1. Receptorul AT2 a fost mai întâi clonat în 1993, a fost stabilită localizarea acestuia pe cromozomul X. În organismul adult, receptorii AT2 sunt reprezentați în concentrații ridicate în medulii suprarenale, în uter și ovare și se găsesc și în endoteliul vascular, inima și în diferite zone ale creierului. Receptorii AT2 sunt mult mai largi în țesuturile embrionare decât în ​​cazul adulților și predomină în ele. La scurt timp după naștere, receptorul AT2 este "oprit" și activat în anumite condiții patologice, cum ar fi ischemia miocardică, insuficiența cardiacă și leziunile vasculare. Faptul că receptorii AT2 sunt reprezentați cel mai mult în țesuturile fetale și concentrația acestora scade brusc în primele săptămâni după naștere indică rolul lor în procesele asociate cu creșterea, diferențierea și dezvoltarea celulară.

Se crede că receptorii AT2 mediaază apoptoza - moartea celulară programată, care este o consecință firească a proceselor de diferențiere și dezvoltare. Datorită acestui fapt, stimularea receptorilor AT2 are un efect antiproliferativ.

Receptorii AT2 sunt considerați o contragreutate fiziologică la receptorii AT1. Evident, ele controlează creșterea excesului mediată prin receptorii AT1 sau alți factori de creștere și echilibrează, de asemenea, efectul vasoconstrictor al stimularii receptorilor AT1.

Se crede că principalul mecanism de vasodilatare în timpul stimulării receptorilor AT2 este formarea oxidului nitric (NO), a endoteliului vascular.

Efectele angiotensinei II

Inima

Efectul angiotensinei II asupra inimii se realizează atât direct, cât și indirect - printr-o creștere a activității simpatice și a concentrației de aldosteron în sânge, o creștere a încărcării ulterioare datorată vasoconstricției. Efectul direct al angiotensinei II asupra inimii constă în efectul inotrop, precum și în creșterea creșterii cardiomiocitelor și fibroblastelor, care contribuie la hipertrofia miocardică.

Angiotensina II este implicată în progresia insuficienței cardiace, provocând astfel de efecte adverse ca o creștere a pre- și post-încărcare a miocardului ca urmare a veno-constricției și a îngustării arteriolelor, urmată de o creștere a revenirii sângelui venos în inimă și o creștere a rezistenței vasculare sistemice; retenția fluidului dependentă de aldosteron în organism, conducând la creșterea volumului circulant al sângelui; activarea sistemului simpatic-suprarenale și stimularea proceselor de proliferare și fibroelastoză în miocard.

nave

Interacționând cu AT, receptorii vasculari, angiotensina II are un efect vasoconstrictor, ceea ce duce la o creștere a tensiunii arteriale.

Hipertrofia și hiperplazia celulelor musculare netede, hiperproducția colagenului de către peretele vascular, stimularea sintezei endotelinelor, precum și inactivarea relaxării vasculare determinate de NO contribuie, de asemenea, la o creștere a OPSS.

Efectele vasoconstrictoare ale angiotensinei II sunt diferite în diferite părți ale patului vascular. Cel mai pronunțat vasoconstricție datorată efectului său asupra anticorpilor, receptorilor este observată în vasele peritoneului, rinichilor și pielii. Un efect vasoconstrictor mai puțin semnificativ se manifestă în vasele creierului, plămânilor, inimii și mușchilor scheletici.

rinichi

Efectele renale ale angiotensinei II joacă un rol semnificativ în reglarea tensiunii arteriale. Activarea receptorului AT1 al rinichiului contribuie la retenția sodiului și, prin urmare, a fluidului în organism. Acest proces este implementat prin creșterea sintezei aldosteronului și a acțiunii directe a angiotensinei II asupra secțiunii proximale a tubulului descendent al nefronului.

Vasele renale, în special arteriolele eferente, sunt extrem de sensibile la angiotensina II. Prin creșterea rezistenței vaselor renale aferente, angiotensina II determină o scădere a fluxului plasmatic renal și o scădere a ratei de filtrare glomerulară, iar îngustarea arterelor eferente contribuie la creșterea presiunii glomerulare și apariția proteinuriei.

Formarea locală a angiotensinei II are o influență decisivă asupra reglării funcției renale. Afecteaza direct tubulii renale, crescand reabsorbtia de Na +, contribuie la reducerea celulelor mezangiale, ceea ce reduce suprafata totala a glomerulilor.

Sistemul nervos

Efectele datorate efectului angiotensinei II asupra sistemului nervos central se manifestă prin reacții centrale și periferice. Efectul angiotensinei asupra structurilor centrale determină o creștere a tensiunii arteriale, stimulează eliberarea vasopresinei și hormonului adrenocorticotropic. Activarea receptorilor de angiotensină în sistemul nervos periferic conduce la creșterea neurotransmisiei simpatice și la inhibarea recaptării norepinefrinei în terminațiile nervoase.

Alte efecte vitale ale angiotensinei II sunt stimularea sintezei și eliberării aldosteronului în zona glomerulară a glandelor suprarenale, participarea la procesele de inflamație, aterogeneză și regenerare. Toate aceste reacții joacă un rol important în patogeneza bolilor sistemului cardiovascular.

Medicamentele de blocare a receptorilor de angiotensină II

Încercările de a realiza o blocadă a sistemului renină-angiotensină la nivelul receptorului au fost făcute de mult timp. În 1972, s-a sintetizat un antagonist al peptidei de angiotensină II Saralazină, dar nu a găsit utilizarea terapeutică din cauza timpului de înjumătățire scurt, a activității parțial agoniste și a necesității administrării intravenoase. Baza pentru crearea primului blocant non-peptidic al receptorilor de angiotensină a fost studiul cercetătorilor japonezi care, în 1982, au obținut date privind capacitatea derivaților de imidazol de a bloca receptorii AT1. În 1988, un grup de cercetători condus de R. Timmermans a sintetizat un antagonist non-peptidic al angiotensinei II losartan, care a devenit prototipul unui nou grup de medicamente antihipertensive. Folosit în clinică din 1994

Mai târziu, au fost sintetizați un număr de blocanți ai receptorilor AT1, dar în prezent doar câteva medicamente au găsit uz clinic. Ele diferă în biodisponibilitate, nivelul de absorbție, distribuția în țesuturi, rata de eliminare, prezența sau absența metaboliților activi.

Efectele principale ale blocantelor receptorilor AT1

Efectele antagoniștilor angiotensinei II se datorează capacității lor de a se lega de receptorii specifici ai acestora din urmă. Având o specificitate ridicată și prevenind acțiunea angiotensinei II la nivelul țesutului, aceste medicamente furnizează o blocadă mai completă a sistemului renină-angiotensină în comparație cu inhibitorii ACE. Avantajul blocantelor receptorilor AT1 asupra inhibitorilor ECA este și absența unei creșteri a nivelului de kinine în utilizarea lor. Astfel se evită astfel de reacții adverse nedorite cauzate de acumularea de bradikinină, cum ar fi tusea și angioedemul.

Blocarea antagoniștilor receptorilor AT1 ai angiotensinei II conduce la suprimarea efectelor sale fiziologice principale:

• vasoconstricție
• aldosteron sinteza
• eliberarea de catecolamine din glandele suprarenale și din membranele presinaptice
• secrețiile de vasopresină
• încetinirea procesului de hipertrofie și proliferare în peretele vascular și miocard

Efecte hemodinamice

Principalul efect hemodinamic al blocantelor receptorului AT1 este vasodilatația și, prin urmare, o scădere a tensiunii arteriale.

Eficacitatea antihipertensivă a medicamentelor depinde de activitatea inițială a sistemului renină-angiotensină: la pacienții cu activitate renină ridicată acționează mai puternic.

Mecanismele prin care antagoniștii angiotensinei II reduc rezistența vasculară sunt după cum urmează:

• supresia vasoconstricției și hipertrofiei peretelui vascular cauzată de angiotensina II
• reducerea reabsorbției Na + datorită acțiunii directe a angiotensinei II asupra tubulilor renale și printr-o scădere a eliberării de aldosteron
• eliminarea stimulării simpatice datorată angiotensinei II
• reglarea reflexelor baroreceptorului prin inhibarea structurilor sistemului renină-angiotensină în țesutul cerebral
• creșterea conținutului de angiotensină care stimulează sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare
• reducerea eliberării vasopresinei
• modularea efectului asupra endoteliului vascular
• îmbunătățind formarea de oxid nitric prin endoteliu datorită activării receptorilor AT2 și a receptorilor de bradykinină prin creșterea nivelurilor de angiotensină II circulantă

Toți blocanții receptorului AT1 au un efect antihipertensiv de lungă durată, care durează 24 de ore, care se manifestă după 2-4 săptămâni de tratament și atinge un maxim până la 6-8 săptămâni de tratament. Majoritatea medicamentelor au o scădere dependentă de doză a tensiunii arteriale. Ei nu încalcă ritmul său zilnic normal. Observațiile clinice disponibile indică faptul că administrarea pe termen lung a blocantelor receptorilor de angiotensină (timp de 2 ani sau mai mult) nu dezvoltă rezistență la acțiunea lor. Anularea tratamentului nu duce la o creștere a tensiunii arteriale. Blocatoarele receptorilor AT1 nu reduc nivelul tensiunii arteriale dacă se află în limite normale.

Când se compară cu alte clase de medicamente antihipertensive, se observă că blocantele receptorului AT1, având un efect antihipertensiv similar, produc mai puține efecte secundare și sunt mai bine tolerate de către pacienți.

Acțiune pe miocard

O scădere a tensiunii arteriale în utilizarea blocantelor receptorilor AT1 nu este însoțită de o creștere a frecvenței cardiace. Aceasta se poate datora atât scăderii activității simpatice periferice, cât și efectului central al medicamentelor datorate inhibării activității unității tisulare a sistemului renină-angiotensină la nivelul structurilor creierului.

O importanță deosebită este blocarea activității acestui sistem direct în miocard și peretele vascular, care contribuie la regresia hipertrofiei miocardice și a peretelui vascular. Blocanții receptorului AT1 nu numai că inhibă factorii de creștere, care sunt mediate prin activarea receptorilor AT1, dar afectează și receptorii AT2. Supresia receptorilor AT1 sporește stimularea receptorilor AT2 datorită creșterii conținutului de angiotensină II în plasma sanguină. Stimularea receptorilor AT2 încetinește procesul de creștere și hiperplazia musculaturii vasculare netede și a celulelor endoteliale și, de asemenea, inhibă sinteza de colagen prin fibroblaste.

Efectul blocantelor receptorilor AT1 asupra proceselor de hipertrofie și remodelare a miocardului are o valoare terapeutică în tratarea cardiomiopatiei ischemice și hipertensive, precum și a cardiosclerozei la pacienții cu IHD. Studiile experimentale au arătat că medicamentele din această clasă măresc rezerva coronariană. Acest lucru se datorează faptului că fluctuațiile fluxului sanguin coronarian depind de tonul vaselor coronariene, de presiunea de perfuzie diastolică, de presiunea end-diastolică în factorii LV modulați de antagoniștii angiotensinei II. Blocanții receptorilor AT1 neutralizează, de asemenea, participarea angiotensinei II la aterogenesis, reducând boala vasculară aterosclerotică a inimii.

Acțiune asupra rinichilor

Rinichii sunt organul țintă în hipertensiune arterială, a căror funcție de blocare a receptorilor AT1 are un efect semnificativ. Blocarea receptorilor AT1 în rinichi contribuie la scăderea tonului arteriolilor eferenți și la creșterea debitului plasmatic renal. În același timp, rata de filtrare glomerulară nu se modifică sau crește.

Blocante ale receptorilor AT1, care contribuie la dilatarea arterelor renale eferente și la reducerea presiunii intracelulare, precum și la suprimarea efectelor renale ale angiotensinei II (reabsorbție crescută a sodiului, afectarea funcției celulelor mezangiale, activarea sclerozei glomerulare), împiedică progresia insuficienței renale. Datorită scăderii selective a tonului arteriolelor eferente și, în consecință, a scăderii presiunii intraglobulare, medicamentele reduc proteinuria la pacienții cu nefropatie hipertensivă și diabetică.

Cu toate acestea, trebuie amintit că la pacienții cu stenoză unilaterală a arterelor renale, blocanții receptorilor AT1 pot determina o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei și a insuficienței renale acute.

Blocarea receptorilor AT, are un efect natriuretic moderat prin suprimarea directă a reabsorbției de sodiu în tubulul proximal, precum și prin inhibarea sintezei și eliberării aldosteronului. Reducerea reabsorbției de sodiu mediată de aldosteron în tubulul distal contribuie la un efect diuretic.

Losartanul, singurul medicament de la blocanții receptorului AT1, are un efect uricosuric dependent de doză. Acest efect nu depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină și de utilizarea sarei de masă. Mecanismul său nu este încă clar.

Sistemul nervos

AT, blocanții receptorilor încetinesc neurotransmiterea, inhibând activitatea simpatică periferică prin blocarea receptorilor adrenergici presinaptici. Prin administrarea intracerebrală experimentală a medicamentelor, răspunsurile centrale simpatice sunt suprimate la nivelul nucleelor ​​paraventriculare. Ca urmare a acțiunii asupra sistemului nervos central, eliberarea vasopresinei scade, senzația de sete scade.

Indicatii pentru utilizarea blocantelor receptorilor AT1 si a efectelor secundare

În prezent, singura indicație pentru utilizarea blocantelor receptorilor AT1 este hipertensiunea. Fezabilitatea utilizării lor la pacienții cu LVH, insuficiență cardiacă cronică, nefropatie diabetică este clarificată în timpul studiilor clinice.

O caracteristică distinctivă a noii clase de medicamente antihipertensive este o toleranță bună comparabilă cu placebo. Efectele secundare în utilizarea lor sunt observate mult mai puțin frecvent decât atunci când se utilizează inhibitori ECA. Spre deosebire de cele din urmă, utilizarea antagoniștilor angiotensinei II nu este însoțită de acumularea de bradikinină și de apariția tusei cauzate de aceasta. Angioedemul este, de asemenea, mult mai puțin obișnuit.

Ca inhibitori ai ACE, acești agenți pot determina o scădere destul de rapidă a tensiunii arteriale în formele de hipertensiune dependentă de renină. La pacienții cu îngustare bilaterală a arterelor renale ale rinichilor, este posibilă deteriorarea funcției renale. La pacienții cu insuficiență renală cronică, există riscul de hiperkaliemie datorată inhibării eliberării aldosteronului în timpul tratamentului.

Utilizarea blocantelor receptorilor AT1 în timpul sarcinii este contraindicată datorită posibilității tulburărilor de dezvoltare fetală și a decesului.

În ciuda efectelor nedorite menționate mai sus, blocanții receptorilor AT1 sunt cei mai bine tolerați de medicamente antihipertensive cu cea mai mică incidență de reacții adverse.

Antagoniștii receptorului AT1 sunt bine combinați cu aproape toate grupurile de agenți antihipertensivi. Mai ales eficace este combinația lor cu diuretice.

losartan

Este primul blocant al receptorilor AT1 nepeptidici, care a devenit prototipul acestei clase de medicamente antihipertensive. Este un derivat al benzimidazolului, nu are activitate agonistă a receptorului AT1, care blochează 30.000 de ori mai activ decât receptorii AT2. Timpul de înjumătățire prin eliminare al losartanului este scurt - 1,5-2,5 ore. În timpul primului trecere prin ficat, losartanul este metabolizat pentru a forma metabolitul activ ERH3174, care este de 15-30 ori mai activ decât losartanul și are un timp de înjumătățire mai lung - de la 6 la 9 ore. Efectele biologice ale losartanului se datorează acestui metabolit. Ca și losartanul, se caracterizează prin selectivitate ridicată pentru receptorii AT1 și absența activității agoniste.

Biodisponibilitatea Losartanului administrat oral este de numai 33%. Excreția sa este efectuată cu bile (65%) și urină (35%). Funcția renală afectată are un efect redus asupra farmacocineticii medicamentului, în timp ce în cazul disfuncției hepatice, clearance-ul ambelor agenți activi scade, iar concentrația lor în sânge crește.

Unii autori consideră că creșterea dozei de medicament mai mult de 50 mg pe zi nu dă un efect suplimentar antihipertensiv, în timp ce alții au observat o reducere mai semnificativă a tensiunii arteriale cu doze crescătoare de 100 mg pe zi. O creștere suplimentară a dozei nu crește eficacitatea medicamentului.

S-au asociat speranțe mari cu utilizarea losartanului la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Bazele au fost datele din studiul ELITE (1997), în care terapia cu losartan (50 mg / zi) timp de 48 de săptămâni a contribuit la reducerea riscului de deces cu 46% la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică în comparație cu captoprilul administrat 50 mg de 3 ori pe zi. Deoarece acest studiu a fost efectuat pe o cohorta relativ mica (722) de pacienti, a fost efectuat un studiu mai mare, ELITE II (1992), care a implicat 3152 de pacienti. Scopul a fost de a studia efectul losartanului asupra prognosticului pacienților cu insuficiență cardiacă cronică. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu nu au confirmat un prognostic optimist - mortalitatea pacienților în timpul tratamentului cu captopril și losartan a fost aproape aceeași.

irbesartan

Irbesartanul este un blocant extrem de specific al receptorilor AT1. Conform structurii chimice, se referă la derivați de imidazol. Are o afinitate ridicată pentru receptorii AT1, de 10 ori mai selectivă decât losartanul.

Atunci când se compară efectul antihipertensiv al irbesartanului la o doză de 150-300 mg / zi și losartan la o doză de 50-100 mg pe zi, se observă că la 24 de ore după administrare, irbesartanul a redus mult mai mult DBP decât losartanul. După 4 săptămâni de terapie, creșteți doza pentru a atinge nivelul țintă al DBP (

• principal
• tratament

Mecanismul de acțiune și caracteristicile utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină 2

• Cum acționează aceste medicamente?
• Principalele tipuri și caracteristici ale medicamentelor
• Efecte terapeutice suplimentare asupra organismului
• Efecte nedorite

Antagoniștii receptorilor de angiotensină 2 sunt un grup de agenți farmacologici care au fost dezvoltați pentru combaterea hipertensiunii.

Utilizarea lor permite îmbunătățirea semnificativă a stării generale a pacienților care suferă de patologia inimii și a vaselor de sânge și pentru a obține rezultate clinice vizibile.

Cum acționează aceste medicamente?

În organismul uman, apar în mod constant diferite reacții biochimice, în care hormonii joacă un rol-cheie. Acestea sunt compuși chimici, cu ajutorul cărora creierul oferă instrucțiunile necesare organelor interne.

Ca raspuns la actiunea unor factori de mediu sau schimbari care apar in interiorul corpului, glandele suprarenale secreta o cantitate mare de adrenalina. Acest hormon servește ca un semnal pentru rinichi, care încep să producă în mod activ un alt compus chimic, angiotensina 1 (AT1). Acest hormon, care intră în sânge, activează receptorii necesari și începe procesul de transformare a acestuia în angiotensină 2 (AT2). Și deja angiotensina 2 servește ca o echipă pentru a contracta vasele de sânge, pentru a crește tensiunea arterială și pentru a produce aldosteron în glandele suprarenale - produsul final de reacție care este responsabil pentru menținerea hipertensiunii arteriale, creșterea volumului circulant al sângelui și formarea edemului (adică retenția fluidelor) în țesuturile moi. Când lanțul de reacții este complet, scăderea tensiunii arteriale devine mult mai dificilă.

Antagoniștii receptorilor de angiotensină 2 nu permit completarea ciclului specificat de transformări chimice.

Celulele nervoase care sunt sensibile la nivelurile AT2 se găsesc în număr mare pe peretele interior al vaselor de sânge, în țesutul cortexului suprarenalian și în organele de reproducere. În cantități mai mici, ele sunt prezente în mușchi, rinichi și creier. Activarea acestor receptori are loc atunci când AT2 le lovește.

Antagoniștii receptorilor de angiotensină II inhibă procesele de excitație, care este însoțită de o creștere a nivelului acestui hormon. Semnalul pe care aceste celule nervoase trebuie să le transmită celulelor responsabile pentru formarea aldosteronului este întrerupt, iar lanțul de reacții rămâne incomplet.

În acest caz, medicamentul blochează, de asemenea, acele celule nervoase care sunt responsabile pentru dezvoltarea unei reacții la creșterea nivelului de AT2, în special pentru îngustarea lumenului vaselor de sânge și creșterea tensiunii arteriale. Acționând ca un blocant al receptorilor de angiotensină, aceste medicamente pot reduce tensiunea arterială deja ridicată.

Eficacitatea acestui grup de medicamente nu lasă nici o îndoială în cazurile în care se produce activarea angiotensinei 2 în plus față de sistemul suprarenalian renal în țesuturile organelor interne. Folosite în lupta împotriva hipertensiunii arteriale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei în acest caz nu permit atingerea rezultatului dorit, deci blocanții receptorilor de angiotensină ajung la salvare. În plus, blocantele receptorului AT2 au un efect mai blând decât inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, efectul asupra fluxului sanguin renal.

Principalele tipuri și caracteristici ale medicamentelor

Ca blocanți ai receptorilor de angiotensină (ARB), derivații tetrazolici, un compus chimic organic ciclic aromatic, sunt cel mai adesea utilizați. Pentru a obține diferite tipuri de medicamente, este asociat cu diferite substanțe, de exemplu difenil.

Ca urmare a acestei reacții, se obțin astfel de reprezentanți cunoscuți ai antagoniștilor receptorilor angiotensinei II, cum ar fi losartanul și candesartanul. Aceste medicamente încep să aibă un efect antihipertensiv la 6 ore după ingestie. Treptat, efectul hipotensiv al acestora scade.

Partea principală a produselor de scindare a acestor medicamente este excretată din organism prin tractul gastrointestinal și doar o treime prin organele sistemului urinar.

Medicamentele din acest grup au un efect benefic în dezvoltarea insuficienței cardiace de origine nespecificată și cu risc crescut de apariție a insuficienței renale, inclusiv la pacienții cu diabet zaharat.

Prin legarea tetrazolului cu alți compuși organici, se obține telmisartanul. Acest medicament are o mare biodisponibilitate comparativ cu primul grup de medicamente, este ușor asociat cu proteinele din sânge, prin urmare permite scăderea tensiunii arteriale într-un timp scurt - aproximativ 3 ore după aplicare. În același timp, efectul durează o zi și, la câteva săptămâni după începerea aportului regulat al medicamentului, se observă o stabilizare a tensiunii arteriale persistente.

Reprezentanții cei mai proeminenți ai altor grupuri sunt eprosartanul și valsartanul.

Eprosartanul este slab distribuit în organism prin administrare orală și, prin urmare, trebuie luat pe stomacul gol. În plus, efectul său hipotensiv durează o zi (chiar și cu o singură utilizare).

După 2-3 săptămâni de utilizare sistematică, tensiunea arterială este complet stabilizată. Dezavantajul acestui medicament este acela că, cu un nivel extrem de ridicat de angiotensină 2 în sânge, eficacitatea acestuia este redusă semnificativ, în cazuri grave, efectul antihipertensiv nu este.

Valsartan este utilizat pentru a trata nu numai sindromul hipertensiv, ci și bolile cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă și infarctul miocardic acut (inclusiv cele complicate de insuficiența ventriculului stâng).

O scădere a presiunii după administrarea acestui medicament are loc după 2 ore, efectul durează o zi și după două săptămâni de aport continuu de medicament în corpul pacientului, se acumulează o cantitate de substanță activă, suficientă pentru a stabiliza complet tensiunea arterială.

Efecte terapeutice suplimentare asupra organismului

Terapia constantă cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei permite obținerea unei îmbunătățiri considerabile a stării generale a pacientului și, în special, a sistemului său circulator.

Blocanții receptorilor de angiotensină II protejează căptușeala interioară a vaselor de sânge (endoteliul) și celulele musculare cardiace de distrugere, care sunt adesea afectate de fluctuațiile frecvente ale tensiunii arteriale. Prin interferarea cu acțiunea angiotensinei 2, aceste medicamente ajută vasele de sânge să mențină diametrul natural, optim al lumenului lor, împiedicând astfel o încărcare excesivă a mușchilor netezi. Există o evoluție graduală inversă a unei creșteri compensatorii a mușchiului ventriculului stâng și, în absența acestuia, sunt create condiții care împiedică această creștere.

La admiterea regulată, dezvoltarea insuficienței funcționale a mușchiului cardiac încetinește (până la suspendarea completă). În țesuturi nu există acumulare de exces de lichid. S-a menținut balanța optimă a electroliților.

Celulele tisulare sunt protejate de efectele dăunătoare ale aldosteronului, care afectează aparatul lor genetic. Această proprietate a blocantelor receptorilor de angiotensină 2 este de o importanță deosebită pentru conservarea țesutului renal și prevenirea dezvoltării insuficienței renale. Circulația sanguină este normalizată în rinichi, iar pierderea proteinei urinare este redusă (sau împiedicată).

Studiile clinice arată că, pe fondul utilizării regulate a ARB la pacienți, rezistența la efort fizic a crescut semnificativ, iar nivelul general al activității motorii a crescut.

Efecte nedorite

Ca și alte produse farmaceutice, ARB-urile pot avea un efect nedorit asupra corpului pacientului.

Cele mai frecvente efecte secundare includ:

• cefalee, amețeli, insomnie;
• fenomene dispeptice;
• tuse și dificultăți de respirație;
• afecțiuni ale sângelui periferic;
• dureri musculare;
• reacții alergice.

Cu utilizarea inițială a medicamentului este necesară monitorizarea stării pacientului.