BAR - medicamente antihipertensive insuficient studiate, dar eficiente

Căutarea unui medicament antihipertensiv de încredere, cu reacții adverse minime, continuă pentru mai multe secole. În acest timp, au fost identificate cauzele creșterii presiunii, au fost create numeroase grupuri de medicamente. Toți au mecanisme diferite de acțiune. Dar cele mai eficiente sunt medicamentele care afectează reglarea umorală a tensiunii arteriale. Cele mai fiabile dintre acestea sunt în prezent considerate blocante ale receptorilor de angiotensină (BAR).

Informații istorice

Unul dintre primele grupuri de medicamente care afectează reglarea umorală a presiunii au fost inhibitori ECA. Dar practica a demonstrat că acestea nu sunt suficient de eficiente. La urma urmei, substanța care crește presiunea (angiotensina 2) este produsă sub influența altor enzime. În inima apariției sale contribuie la enzima chymaza. În consecință, a fost necesar să se găsească un medicament care să blocheze producerea de angiotensină 2 în toate organele sau ar fi antagonistul său.

În 1971, a fost creat primul medicament peptidic, saralazin. În structura sa, este similar cu angiotensina 2. Și, prin urmare, se leagă de receptorii de angiotensină (AT), dar nu crește presiunea. Medicamentul funcționează cel mai bine cu o cantitate crescută de renină. Și cu feocromocitomul, o cantitate mare de adrenalină este eliberată sub influența saralazinei. Deși acest medicament este un agent antihipertensiv eficient, are multe dezavantaje:

• Sinteza Saralazinei este un proces costisitor și consumator de timp.
• În organism, este imediat distrus de peptidaze, acționează doar 6-8 minute.
• Medicamentul trebuie administrat intravenos, prin picurare.

Prin urmare, nu a fost distribuită pe scară largă. Este utilizat pentru a trata criza hipertensivă.

Căutarea unui medicament mai eficient și cu durată lungă de acțiune a continuat. În 1988, a fost creat primul BAR non-peptid, losartan. A început să fie utilizat pe scară largă în 1993.

Mai târziu sa constatat că blocanții receptorilor de angiotensină sunt eficienți pentru tratamentul hipertensiunii, chiar și cu astfel de comorbidități precum:

• diabetul de tip 2;
• nefropatie;
• insuficiență cardiacă cronică

Majoritatea medicamentelor din acest grup au un efect cu efect scurt, dar acum s-au creat diferite BAR-uri care oferă o scădere pe termen lung a presiunii.

De ce și cum BAR scade tensiunea arterială

Funcția de reglare a tensiunii arteriale este efectuată de polipeptida angiotensinei 2, BAR este competitorii acesteia. Ei se leagă de receptorii AT, dar, spre deosebire de angiotensina 2, nu provoacă:

• acțiune vasoconstrictoare;
• eliberarea de norepinefrină, adrenalină;
• retenție de sodiu și apă;
• măriți volumul de sânge circulant.

Blocanții receptorilor de angiotensină nu numai că reduc tensiunea arterială. Ei, precum și inhibitorii ACE:

• îmbunătățirea funcției renale în nefropatia diabetică;
• reduce hipertrofia ventriculară stângă;
• îmbunătățirea circulației sanguine în insuficiența cardiacă

De asemenea, BAR este utilizat pentru prevenirea aterosclerozei, modificărilor structurale ale țesuturilor inimii și rinichilor.

Multe BAR-uri au fost create și doar un medic poate alege ce medicament este mai bun. La urma urmei, ele diferă nu numai în structura lor.

Blocanții receptorilor de angiotensină pot fi forme active de medicamente și promedicamente. De exemplu, valsartanul, telmisartanul, eprosartanul în sine au activitate farmacologică. Și candesartanul este activat după transformări metabolice.

De asemenea, BAR poate avea metaboliți activi. Ei au:

Metaboliții activi ai acestor medicamente sunt mai puternici și durează mult mai mult decât medicamentele în sine. De exemplu, metabolitul activ al losartanului acționează de 10-40 de ori mai eficient.

De asemenea, BAR diferă în mecanismul de legare a receptorilor:

• antagoniștii competitivi (losartan, eprosortan) se leagă în mod reversibil la receptori;
• antagoniști necompetitivi (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan).

Studiile clinice sunt în curs de desfășurare cu privire la modul în care BAR afectează în mod specific receptorii.

Important de știut! În prezent, cercetarea BAR abia a început și se va încheia nu mai devreme de 4 ani. Dar se știe deja că nu pot fi luate în timpul sarcinii, stenoză bilaterală a arterelor renale, hiperkaliemie.

Caracteristicile utilizării barei

Spre deosebire de saralazina, medicamentele noi au un efect mai lung, ele pot fi luate sub formă de tablete. Antagoniștii moderni ai receptorilor de angiotensină se leagă bine la proteinele plasmatice. Durata minimă de scoatere din organism este de 9 ore.

Acestea pot fi luate indiferent de masă. Cea mai mare cantitate de medicament din sânge este atinsă după 2 ore. Cu o utilizare constantă, concentrația staționară este stabilită într-o săptămână.

BAR este, de asemenea, utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale dacă inhibitorii ACE sunt contraindicați. Doza depinde de tipul de medicament ales și de caracteristicile individuale ale pacientului.

Recomanda BAR cu prudență, deoarece în prezent cercetarea este în curs de desfășurare și nu au fost identificate toate efectele secundare. Cel mai frecvent prescris:

• valsartan;
• irbesartan;
• candesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Deși toate aceste medicamente sunt blocante ale angiotensinei 2, efectul acestora este oarecum diferit. Alegeți corect medicamentul cel mai eficient, în funcție de caracteristicile individuale ale pacientului poate fi doar un medic.

valsartan

Este prescris pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Bloca numai receptorii AT-1, care sunt responsabili pentru a aduce tonul vascular. După o singură aplicare, efectul apare după 2 ore. Doza este prescrisă de către medic în funcție de caracteristicile individuale ale pacientului, deoarece în unele cazuri medicamentul poate dăuna.

1. Înainte de utilizare, corectarea încălcărilor metabolismului apei-sare este obligatorie. Când hiponatremia, utilizarea de diuretice valsartan poate provoca hipotensiune persistentă.
2. La pacienții cu hipertensiune renovasculară, este necesar să se controleze nivelul creatininei serice și al ureei.
3. Întrucât medicamentul este în principal excretat în bilă, nu este recomandat pentru obstrucția tractului biliar.
4. Valsartan poate provoca tuse, diaree, edem, tulburări de somn și scăderea libidoului. Cu utilizarea sa crește semnificativ riscul de infecții virale.
5. În timpul administrării medicamentului se recomandă să aveți grijă când efectuați o muncă potențial periculoasă, conducând o mașină.

Datorită cunoștințelor insuficiente, valsartanul nu este prescris la copiii gravide sau care alăptează. Utilizați cu precauție și alte medicamente.

irbesartan

Reduce concentrația de aldosteron, elimină efectul vasoconstrictor al angiotensinei 2, reduce încărcătura inimii. Dar nu suprimă kinaza care distruge bradykin. Efectul maxim al medicamentului este de 3 ore după administrare. Odată cu încetarea curgerii terapeutice a tensiunii arteriale se revine treptat la valoarea inițială. Spre deosebire de majoritatea BAR, irbesartanul nu afectează metabolismul lipidic și, prin urmare, nu împiedică dezvoltarea aterosclerozei.

Medicamentul trebuie luat zilnic în același timp. Dacă pierdeți recepția, atunci data următoare nu se poate dubla doza.

Irbesartanul poate determina:

Spre deosebire de valsartan, acesta poate fi combinat cu diuretice.

candesartan

Medicamentul extinde vasele de sânge, reduce bătăile inimii și tonul peretelui vascular, îmbunătățește fluxul sanguin renal, accelerează excreția apei și a sărurilor. Efectul antihipertensiv apare treptat și durează o zi. Doza selectată individual, în funcție de diferiți factori.

1. În cazul insuficienței renale severe, tratamentul începe cu doze mici.
2. În cazul bolilor hepatice, se recomandă administrarea medicamentului cu prudență, deoarece metabolitul care se formează în ficat din prodrog este cel mai activ.
3. Nu este de dorit combinarea candesartanului cu diuretice, poate apărea hipotensiune persistentă.

Medicamentul nu este recomandat femeilor însărcinate, mamelor care alăptează și copiilor din cauza cunoștințelor insuficiente. O contraindicație absolută a utilizării unei încălcări a rinichilor și a ficatului.

Losartan potasiu

Pe lângă faptul că BAR reduce efectiv tensiunea arterială, crește excreția apei și a sodiului din organism, scade concentrația de acid uric în sânge. Pentru a obține un efect pozitiv în tratamentul hipertensiunii arteriale, se recomandă un curs lung de terapie timp de cel puțin 3 săptămâni. Doza este selectată individual și depinde de mai mulți factori:

1. Prezența bolilor concomitente. Când insuficiența hepatică, renală prescrie o cantitate minimă.
2. În tratamentul combinat al losartanului cu diuretice, doza zilnică nu trebuie să depășească 25 mg.
3. Dacă apar reacții adverse (amețeli, hipotensiune arterială), atunci cantitatea de medicament nu este redusă, deoarece are un caracter slab și schimbător.

Deși medicamentul nu are reacții adverse și contraindicații pronunțate, nu este recomandat în timpul sarcinii, alăptării, copiilor. Doza optimă este aleasă de către medic.

telmisartan

Una dintre cele mai puternice BAR. Este capabil să înlăture angiotensina 2 de la legarea la receptorii AT 1, dar nu prezintă afinitate pentru alți receptori AT. Doza este prescrisă individual, deoarece în unele cazuri chiar o cantitate mică de medicament este suficientă pentru a provoca hipotensiune. Spre deosebire de losartan și candesartan, doza nu se modifică atunci când rinichii sunt afectați.

Nu recomanda telmisartan:

• pacienții cu aldosteronism primar;
• cu insuficiență hepatică și renală;
• gravide, copii și adolescenți care alăptează.

Telmisartanul poate provoca diaree, dispepsie și angioedem. Utilizarea medicamentului provoacă dezvoltarea bolilor infecțioase. Este posibil să existe durere în partea inferioară a spatelui, mușchii.

Important de știut! Efectul antihipertensiv maxim se realizează nu mai devreme de o lună după începerea tratamentului. De aceea, nu este posibilă creșterea dozei de telmisartan dacă tratamentul nu este eficace în primele săptămâni.

eprosartan

La persoanele sănătoase, eprosart inhibă acțiunea angiotensinei 2 asupra tensiunii arteriale, a fluxului sanguin renal și a secreției de aldosteron. În cazul hipertensiunii arteriale, acesta asigură un efect hipotensiv constant și ușor, care persistă pe tot parcursul zilei. După prima doză, nu apare hipotensiunea ortostatică (o scădere a presiunii la schimbarea poziției corpului). Întreruperea bruscă a aportului nu este însoțită de hipertensiune arterială severă. Eprosartanul nu are nici un efect asupra frecvenței cardiace, a nivelului zahărului din sânge. Prin urmare, nu există o semnificație clinică deosebită pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la diabet zaharat, tahicardie.

Eprosartanul este eficace pentru tratamentul hipertensiunii arteriale primare. Este recomandat pentru insuficiența renală cu severitate variabilă.

Când se utilizează, pot apărea reacții adverse:

• amețeli;
• diaree;
• rinită;
• dureri de cap;
• tuse;
• dificultăți de respirație;
• durere toracică.

Aceste reacții adverse sunt de scurtă durată, nu este necesar un tratament suplimentar sau se retrage medicamentul.

Eprosartanul nu este recomandat femeilor gravide, copiilor cu hiperaldosteronism primar, cu stenoză a arterei renale.

Este important să vă amintiți! Acțiunea BAR este încă în curs de studiu. Prin urmare, acestea nu sunt recomandate copiilor care sunt gravide, în combinație cu alte medicamente. Efectele secundare identificate sunt minore, dar numai un medic poate prescrie un curs terapeutic, deoarece doza și durata tratamentului depind de diverși factori, inclusiv de mecanismul de acțiune al medicamentelor legate de BAR.

Grupa farmacologică - antagoniști ai receptorilor de angiotensină II (AT₁-subtip)

Subgrupurile preparate sunt excluse. permite

descriere

Antagoniștii receptorilor de angiotensină II sau blocanții AT₁-receptori - unul dintre noile grupuri de medicamente antihipertensive. Acesta combină medicamente care modulează funcționarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin interacțiunea cu receptorii de angiotensină.

RAAS joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, patogeneza hipertensiunii arteriale și insuficiența cardiacă cronică (CHF), precum și o serie de alte boli. Angiotensinele (din angio-vasculare și tensio-tensiune) - peptide formate în organism de la angiotensinogen, care este o glicoproteină (alfa₂-globulină) din plasma sanguină, sintetizată în ficat. Sub acțiunea renină (o enzimă produsă în rinichi juxtaglomerular aparatelor) polipeptidic angiotensinogen fără activitate vasopresoare hidrolizează pentru a forma angiotensinei I - biologic inactiv decapeptidă, ușor suferă transformări ulterioare. Sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), rezultând în plămâni, angiotensină I este transformată în octapeptida - angiotensina II, care este compusul vasopresoare endogen foarte activ.

Angiotensina II este principala peptidă efectoare a RAAS. Are un efect puternic vasoconstrictor, crește pumnul rotund, determină o creștere rapidă a tensiunii arteriale. În plus, stimulează secreția de aldosteron și, în concentrații mari, crește secreția de hormon antidiuretic (reabsorbție crescută a sodiului și a apei, hipervolemie) și cauzează activarea simpatică. Toate aceste efecte contribuie la dezvoltarea hipertensiunii arteriale.

Angiotensina II este metabolizată rapid (timpul de înjumătățire este de 12 minute), cu participarea aminopeptidazei A cu formarea angiotensinei III și în continuare sub influența aminopeptidazei N-angiotensină IV, care au activitate biologică. Angiotensina III stimulează producerea de aldosteron de către glandele suprarenale, are activitate inotropică pozitivă. Se consideră că angiotensina IV este implicată în reglarea hemostazei.

Este cunoscut faptul că, în plus față de circulația sistemică SRAA, activarea care duce la efecte pe termen scurt (inclusiv, cum ar fi vasoconstricția, creșterea tensiunii arteriale, a secreției de aldosteron), sunt locale (tesut) SRAA în diferite organe și țesuturi, inclusiv în inimă, rinichi, creier, vase de sânge. Activitatea crescută a SRAA tesutului duce la efecte pe termen lung ale angiotensinei II, care prezintă modificări structurale și funcționale la nivelul organelor țintă și să conducă la dezvoltarea unor procese patologice, cum ar fi hipertrofia miocardică, miofibroz, leziunile aterosclerotice ale creierului, insuficienta renala si altele.

S-a arătat acum că o persoană, în plus față de conversie cale dependentă de ACE a angiotensinei I în angiotensină II, există modalități alternative - implicând chymase, catepsina G, finețe, etc. serin proteaze.. Chymase și proteazelor asemănătoare chimotripsinei sunt glicoproteine ​​având o greutate moleculară de circa 30000. chymase au o specificitate ridicată a angiotensinei I. În diferite organe și țesuturi sunt predominante sau moduri ACE-dependente sau alternative ale angiotensinei II. Astfel, o serină protează cardiacă, ADN-ul și mARN-ul acesteia au fost detectate în țesutul miocardic uman. În același timp, cea mai mare cantitate de această enzimă este cuprinsă în miocardul ventriculului stâng, în cazul în care calea chymase reprezintă mai mult de 80%. Formarea dependentă de angiotensină II dependentă de chimiamă este predominantă în interstițiul miocardic, adventiția și mediile vasculare, în timp ce în plasma sanguină depinde de ACE.

Angiotensina II poate fi formată, de asemenea, direct din angiotensinogen prin reacții catalizate de activator de țesut plasminogen, tonină, catepsină G, etc.

Se crede că activarea căilor alternative pentru formarea angiotensinei II joacă un rol important în procesele de remodelare cardiovasculară.

Efectele fiziologice ale angiotensinei II, ca și alte angiotensine active din punct de vedere biologic, sunt realizate la nivel celular prin receptori specifici ai angiotensinei.

Până în prezent, a fost stabilită existența mai multor subtipuri de receptori ai angiotensinei: АТ₁, AT₂, AT₃ și AT₄ și altele

La om, au fost identificate și studiate cel mai bine două subtipuri de receptori ai angiotensinei II cuplați în membrană, legați de membrană - subtipurile AT.₁ și AT₂.

AT₁-receptorii sunt localizați în diferite organe și țesuturi, în principal în mușchii netede ai vaselor de sânge, inimii, ficatului, cortexului suprarenalian, rinichilor, plămânilor, în unele zone ale creierului.

Majoritatea efectelor fiziologice ale angiotensinei II, inclusiv efectele adverse, sunt mediate de anticorpi.₁-receptorii:

- vasoconstricție arterială, inclusiv vasoconstricția arteriolelor glomerulare renale (în special a celor care sunt în curs de ieșire), o creștere a presiunii hidraulice în glomerulele renale,

- reabsorbția crescută a sodiului în tubulii renale proximali,

- aldosteron secreția de cortexul suprarenale,

- secreția de vasopresină, endotelină-1,

- eliberarea sporită a norepinefrinei de la terminațiile nervoase simpatice, activarea sistemului simpatic-suprarenale,

- proliferarea celulelor musculare netede vasculare, hiperplazia intimală, hipertrofia cardiomiocitară, stimularea proceselor de remodelare vasculară și inimă.

În hipertensiunea arterială în contextul activării excesive a RAAS, AT mediată₁-receptorii, efectele angiotensinei II contribuie direct sau indirect la creșterea tensiunii arteriale. În plus, stimularea acestor receptori este însoțită de efectul dăunător al angiotensinei II asupra sistemului cardiovascular, incluzând dezvoltarea hipertrofiei miocardice, îngroșarea peretelui arterial etc.

Efectele angiotensinei II mediate de anticorpi₂-receptorii au fost descoperiți numai în ultimii ani.

Un număr mare de AT₂-receptorii găsiți în țesuturile fetusului (inclusiv în creier). În perioada postnatală, cantitatea de AT₂-receptorii din țesuturile umane sunt reduse. Studiile experimentale, în special la șoareci în care gena care codifică AT a fost întreruptă₂-receptorii sugerează participarea lor la procesele de creștere și maturare, inclusiv proliferarea și diferențierea celulelor, dezvoltarea țesuturilor embrionare și formarea comportamentului exploratoriu.

AT₂-receptorii se găsesc în inimă, vasele de sânge, glandele suprarenale, rinichii, unele zone ale creierului, organe de reproducere, inclusiv în uter, atrezirovanny foliculi ai ovarelor, precum și în răni de piele. Se arată că numărul AT₂-receptorii pot crește cu afectarea țesutului (inclusiv a vaselor de sânge), infarctul miocardic, insuficiența cardiacă. Se crede că acești receptori pot fi implicați în procesele de regenerare tisulară și de moarte celulară programată (apoptoză).

Studii recente au arătat că efectele cardiovasculare ale angiotensinei II sunt mediate de AT₂-receptori, efectul opus cauzat de excitația la₁-receptori și sunt relativ ușori. Stimularea AT₂-receptorii este însoțit de vasodilatație, inhibarea creșterii celulare, inclusiv supresia proliferării celulare (celulele endoteliale și ale mușchilor netezi ai peretelui vascular, fibroblaste etc.), inhibarea hipertrofiei cardiomiocitelor.

Rolul fiziologic al receptorilor angiotensinei II de tip II (AT₂) la om și relația lor cu homeostazia cardiovasculară nu este în prezent pe deplin înțeleasă.

Au fost sintetizați antagoniști AT foarte selectivi₂-(CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), care sunt utilizate în studiile experimentale ale RAAS.

Alți receptori ai angiotensinei și rolul lor la om și la animale nu sunt bine înțeleși.

Subtipurile AT s-au izolat din culturi de celule mesangium de șobolan₁-receptori - AT_1a și AT_1b, afinități diferite față de agoniștii peptidici ai angiotensinei II (la om aceste subtipuri nu au fost găsite). AT a fost izolat din placenta de șobolan._1c-receptor, al cărui rol fiziologic nu este încă clar.

AT₃-receptorii cu afinitate pentru angiotensina II se găsesc pe membranele neuronilor, funcția lor fiind necunoscută. AT₄-receptori găsiți pe celulele endoteliale. Interacționându-se cu acești receptori, angiotensina IV stimulează eliberarea inhibitorului de tip 1 de activator de plasminogen din endotel. AT₄-receptorii au fost de asemenea găsiți pe membranele neuronale, în hipotalamus, probabil în creier, ele mediază funcțiile cognitive. Tropic la AT₄-În plus față de angiotensina IV, angiotensina III are și receptori.

Studiile pe termen lung ale RAAS nu au evidențiat doar importanța acestui sistem în reglarea homeostaziei, dezvoltarea patologiei cardiovasculare și influența asupra funcțiilor organelor țintă, dintre care inima, vasele de sânge, rinichii și creierul sunt cele mai importante, dar au condus și la crearea de medicamente, care acționează în mod intenționat asupra legăturilor individuale ale RAAS.

Baza științifică pentru crearea de medicamente care acționează prin blocarea receptorilor de angiotensină a fost studiul inhibitorilor angiotensinei II. Studiile experimentale arată că antagoniștii angiotensinei II, capabili să-și blocheze formarea sau acțiunea și reducând astfel activitatea RAAS, sunt inhibitori ai formării angiotensinogenului, inhibitori ai sintezei reninei, inhibitori de formare sau inhibare a activității ACE, anticorpi, antagoniști ai receptorilor de angiotensină, inclusiv compuși sintetici nepeptidici, anticorpi blocanți specifici₁-receptori, etc.

Primul blocant al receptorilor angiotensinei II, introdus în practica terapeutică în 1971, a fost saralazina, un compus peptidic similar structurat cu angiotensina II. Saralazin a blocat acțiunea de presor a angiotensinei II și a redus tonul vaselor periferice, aldosteronului plasmatic redus, scăderea tensiunii arteriale. Cu toate acestea, până la mijlocul anilor '70. experiența cu saralazina a arătat că are proprietățile unui agonist parțial și, în unele cazuri, dă un efect slab previzibil (sub formă de hipotensiune sau hipertensiune excesivă). În același timp, un efect hipotensiv bun sa manifestat în condiții asociate cu un nivel ridicat de renină, în timp ce pe fondul unui nivel scăzut de angiotensină II sau cu o injecție rapidă, tensiunea arterială a crescut. Datorită prezenței proprietăților agoniste, precum și datorită complexității sintezei și necesității administrării parenterale, Saralazina nu a primit o aplicare practică largă.

La începutul anilor 1990, s-a sintetizat primul antagonist AT non-peptidic selectiv.₁-receptor, eficient atunci când este administrat pe cale orală - losartan, care a fost utilizat în mod practic ca agent antihipertensiv.

În prezent, mai mulți anticorpi sintetici non-peptidici selectivi sunt utilizați sau sunt supuși unor studii clinice în practica medicală mondială.₁-blocante - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartana olmesartan, zolarsartan, tasosartan (tasosartan zolarsartan și nu sunt încă înregistrate în Rusia).

Există mai multe clasificări ale antagoniștilor receptorilor de angiotensină II: prin structura chimică, trăsăturile farmacocinetice, mecanismul de legare a receptorilor, etc.

Conform structurii chimice a blocanților non-peptidici AT₁-receptorii pot fi împărțiți în 3 grupe principale:

- derivați de bifenil tetrazol: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- compuși bifenil nettrazolovye - telmisartan;

- Compuși non-bifenil nettrazol - eprosartan.

Conform prezenței activității farmacologice, blocanții AT₁-receptorii sunt împărțiți în forme de dozare active și promedicamente. Astfel, valsartanul, irbesartanul, telmisartanul, eprosartanul au în sine activitate farmacologică, în timp ce cilexetilul candesartan devine activ numai după transformările metabolice din ficat.

În plus, AT₁-blocanții diferă în funcție de prezența sau absența metaboliților activi. Metabolitii activi sunt disponibili în losartan și tazosartan. De exemplu, metabolitul activ al losartanului - EXP-3174 are un efect mai puternic și mai durabil decât losartanul (prin activitate farmacologică, EXP-3174 depășește losartanul de 10-40 ori).

Conform mecanismului de legare a receptorilor, blocanții AT₁-receptorii (precum și metaboliții lor activi) sunt împărțiți în antagoniști competitivi și necompetitivi ai angiotensinei II. De aceea, losartanul și eprosartanul sunt legate în mod reversibil la AT.₁-receptori și sunt antagoniști ai concurent (adică, în anumite condiții, de exemplu, atunci când nivelul angiotensinei II, ca răspuns la o scădere a CCA poate fi deplasat de situri de legare), în timp ce valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan și metabolitul activ al losartan EXP -3174 acționează ca antagoniști necompetitivi și se leagă la receptori ireversibil.

Efectul farmacologic al acestui grup de medicamente se datorează eliminării efectelor cardiovasculare ale angiotensinei II, vasopresor.

Se crede că efectul antihipertensiv și alte efecte farmacologice ale antagoniștilor receptorilor de angiotensină II sunt realizate în mai multe moduri (una mediată direct și mai multe).

Principalul mecanism de acțiune al medicamentelor din acest grup este asociat cu blocarea AT₁-receptori. Toți aceștia sunt antagoniști foarte selectivi ai AT₁-receptori. Se arată că afinitatea lor pentru AT₁- depășește nivelul AT₂-Receptorii de mii de ori :. pentru losartan și eprosartan mai mult de o mie de ori, telmisartan - mai mult de trei mii, irbesartan - 8,500, metabolit activ, EXP-3174 losartan și candesartan - 10 mii, olmesartan - 12,... 5 mii, valsartan - de 20 de mii de ori.

AT blocat₁-receptorii previne dezvoltarea efectelor angiotensinei II mediate de acesti receptori, care previne efectul advers al angiotensinei II asupra tonusului vascular si este insotit de o scadere a tensiunii arteriale crescute. Utilizarea pe termen lung a acestor medicamente conduce la o slăbire a efectelor proliferative ale angiotensinei II în raport cu celulele musculare netede vasculare, celule mezangiale, fibroblaste, scăderea hipertrofiei cardiomiocitelor etc.

Se știe că AT₁-receptorii aparatului juxtaglomerular al rinichilor sunt implicați în reglarea eliberării reninei (conform principiului feedback-ului negativ). AT blocat₁-receptorul cauzează o creștere compensatorie a activității reninei, creșterea producției de angiotensină I, angiotensină II etc.

În condițiile unui conținut ridicat de angiotensină II pe fundalul blocării AT₁-receptorii manifestă proprietățile protectoare ale acestei peptide, realizate prin stimularea AT₂-receptori și exprimați în vasodilatare, încetinirea proceselor proliferative etc.

În plus, pe fundalul unui nivel crescut de angiotensine I și II, se formează angiotensină- (1-7). Angiotensina (1-7) este format din angiotensină I prin acțiunea endopeptidazei neutre și angiotensinei II prin prolilovoy endopeptidaza acțiune și este o altă peptidă efector SRAA are vasodilatatoare și efecte natriuretice. Efectele angiotensinei- (1-7) sunt mediate prin așa-numita AT, care nu este încă identificată_x receptori.

Studiile recente ale disfuncției endoteliale în hipertensiunea arterială sugerează că efectele cardiovasculare ale blocantelor receptorilor de angiotensină pot fi, de asemenea, asociate cu modularea endoteliului și cu efectele asupra producerii de oxid nitric (NO). Datele experimentale obținute și rezultatele studiilor clinice individuale sunt destul de contradictorii. Poate pe fondul blocadei AT₁-, crește sinteza dependentă de endoteliu și eliberarea de oxid nitric, care contribuie la vasodilatație, reduce agregarea plachetară și reduce proliferarea celulelor.

Astfel, blocada specifică a AT₁-receptor vă permite să furnizați un efect pronunțat antihipertensiv și organoprotector. Împotriva blocării AT₁-receptorii sunt inhibați de efectele adverse ale angiotensinei II (și angiotensinei III, care are afinitate pentru receptorii angiotensinei II) asupra sistemului cardiovascular și, probabil, efectul său protector se manifestă (prin stimularea AT₂-receptori) și, de asemenea, dezvoltă efectul angiotensinei - (1-7) prin stimularea AT_x-receptori. Toate aceste efecte contribuie la vasodilatația și la slăbirea efectului proliferativ al angiotensinei II în raport cu celulele vasculare și cardiace.

AT antagoniști₁-receptorii pot penetra bariera hemato-encefalică și pot inhiba activitatea proceselor de mediator în sistemul nervos simpatic. Blocarea AT presynaptic₁-receptorii neuronilor simpatici în sistemul nervos central, inhibă eliberarea norepinefrinei și reduc stimularea receptorilor adrenergici ai mușchiului neted vascular, ceea ce duce la vasodilatație. Studiile experimentale arată că acest mecanism suplimentar al acțiunii vasodilatatoare este mai caracteristic pentru eprosartan. Datele privind efectul losartanului, irbesartanului, valsartanului și altele asupra sistemului nervos simpatic (care se manifestă la doze care depășesc dozele terapeutice) sunt foarte contradictorii.

Toți blocanții receptorului AT₁ actioneaza treptat, efectul antihipertensiv se dezvolta usor, in cateva ore dupa o singura doza si dureaza pana la 24 de ore. Folosind regulat un efect terapeutic pronuntat este de obicei realizat in 2-4 saptamani (pana la 6 saptamani) de tratament.

Caracteristicile farmacocineticii acestui grup de medicamente le fac folosirea convenabila pentru pacienti. Aceste medicamente pot fi luate indiferent de masă. O singură doză este suficientă pentru a asigura un efect antihipertensiv în timpul zilei. Acestea sunt la fel de eficiente la pacienții de sex și vârstă diferite, inclusiv la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Studiile clinice arată că toți blocanții receptorilor de angiotensină au un efect antihipertensiv și pronunțat pentru protecția organelor, o bună tolerabilitate. Aceasta permite utilizarea lor, împreună cu alte medicamente antihipertensive, pentru tratamentul pacienților cu patologie cardiovasculară.

Principala indicație pentru utilizarea clinică a blocantelor de receptori ai angiotensinei II este tratamentul hipertensiunii arteriale cu severitate variabilă. Monoterapia este posibilă (cu hipertensiune arterială ușoară) sau în asociere cu alte antihipertensive (cu forme moderate și severe).

În prezent, conform recomandărilor OMS / MOG (Societatea Internațională pentru Hipertensiune), se preferă terapia combinată. Cel mai rațional pentru antagoniștii receptorilor de angiotensină II este combinația lor cu diureticele tiazidice. Adăugarea diureticelor în doze mici (de exemplu, 12,5 mg hidroclorotiazidă) îmbunătățește eficacitatea terapiei, fapt confirmat de rezultatele studiilor multicentrice randomizate. Preparatele care includ combinația Created - Gizaar (losartan + hidroclorotiazidă), Ko Diovan (valsartan + hidroclorotiazidă) Koaprovel (irbesartan + hidroclorotiazidă), Atacand Plus (Candesartan + hidroclorotiazidă) Mikardis Plus (telmisartan + hidroclorotiazidă) etc..

Un număr de studii multicentrice (ELITE, ELITE II, Val-HeFT etc.) au demonstrat eficacitatea utilizării unor antagoniști AT.₁-receptori pentru CHF. Rezultatele acestor studii sunt ambigue, dar, în general, ele indică o eficacitate ridicată și o toleranță mai bună (comparativ cu inhibitorii ECA).

Rezultatele studiilor experimentale și clinice indică blocarea receptorilor AT₁-subtipurile nu numai că împiedică procesele de remodelare cardiovasculară, dar provoacă și dezvoltarea inversă a hipertrofiei ventriculare stângi (LVH). În special, sa arătat că, în cazul terapiei prelungite cu losartan, pacienții au prezentat o tendință de scădere a dimensiunii ventriculului stâng în sistol și diastol, o creștere a contractilității miocardice. Regresia LVH a fost observată cu utilizarea prelungită a valsartanului și a eprosartanului la pacienții cu hipertensiune arterială. Unele blocante ale receptorilor subtipului AT₁ S-a găsit capacitatea de a îmbunătăți funcția renală, inclusiv. cu nefropatie diabetică, precum și cu indicatori ai hemodinamicii centrale în CHF. Până în prezent, observațiile clinice privind efectul acestor agenți asupra organelor țintă sunt puține, însă cercetarea în acest domeniu continuă în mod activ.

Contraindicații privind utilizarea blocantelor de angiotensină AT₁-receptorii sunt hipersensibilitate individuală, sarcină, alăptarea.

Datele obținute în experimente pe animale indică faptul că agenții care au un efect direct asupra RAAS pot provoca leziuni la făt, moartea fătului și nou-născutului. Mai ales periculos este impactul asupra fătului în trimestrele II și III ale sarcinii, deoarece posibila dezvoltare a hipotensiunii, hipoplazia craniului, anurie, insuficienta renala si moartea fetusului. Indicații directe privind dezvoltarea acestor defecte la administrarea blocantelor AT₁-receptorii absenți, totuși, fondurile din acest grup nu ar trebui utilizate în timpul sarcinii și atunci când sarcina este detectată în timpul tratamentului, acestea trebuie întrerupte.

Nu există informații despre capacitatea blocatorilor AT₁-receptorii intră în laptele matern al femeilor. Cu toate acestea, în experimentele pe animale sa stabilit că acestea pătrund în laptele șobolanilor care alăptează (în laptele de șobolani se găsesc concentrații semnificative nu numai ale substanțelor în sine, ci și metaboliții lor activi). În acest sens, blocanții AT₁-receptorii nu sunt utilizați la femeile care alăptează și, dacă este necesar, terapia pentru mama oprește alăptarea.

Trebuie să vă abțineți de la utilizarea acestor medicamente în practica pediatrică, deoarece siguranța și eficacitatea utilizării lor la copii nu au fost determinate.

Pentru terapie cu antagoniști AT₁ Receptorii angiotensinei au o serie de limitări. Este necesară precauție la pacienții cu BCC redusă și / sau hiponatremie (tratamentul cu diuretice, restricție de sare continuă cu dietă, diaree, vărsături), precum și la pacienții cu hemodializă, ca posibilă apariție a hipotensiunii simptomatice. O evaluare a raportului risc / beneficiu este necesară la pacienții cu hipertensiune renovasculară cauzată de stenoza bilaterală a arterei renale sau de stenoza arterei renale a unui singur rinichi, deoarece inhibarea excesivă a RAAS în aceste cazuri crește riscul de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. Atenție trebuie utilizată în stenoza aortică sau mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă. În contextul afectării funcției renale, este necesar să se monitorizeze concentrațiile de potasiu și creatinină serică. Nu este recomandat pacienților cu hiperaldosteronism primar, deoarece în acest caz, medicamentele care suprimă RAAS sunt ineficiente. Nu există date suficiente privind utilizarea la pacienții cu afecțiuni hepatice grave (de exemplu, în cazul cirozei).

Efectele secundare ale administrării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, care au fost raportate până în prezent, sunt, de obicei, prost exprimate, cu caracter tranzitoriu și rareori constituie motive pentru întreruperea tratamentului. Incidența cumulativă a efectelor secundare este comparabilă cu placebo, după cum au confirmat rezultatele studiilor controlate cu placebo. Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefaleea, amețeli, slăbiciune generală etc. Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu afectează în mod direct metabolismul bradikininei, substanței P, altor peptide și, prin urmare, nu provoacă tuse uscată, care apare adesea în tratamentul inhibitorilor ECA.

Când luați medicamente din acest grup, nu există nici un efect al hipotensiunii din prima doză, care apare atunci când se administrează inhibitori ECA, iar anularea bruscă nu este însoțită de dezvoltarea hipertensiunii arteriale ricochet.

Rezultatele studiilor multicentrice controlate cu placebo arată eficacitate ridicată și o bună tolerabilitate a antagoniștilor AT.₁-receptorii angiotensinei II. Cu toate acestea, utilizarea lor este limitată de lipsa datelor privind efectele pe termen lung ale aplicației. Potrivit experților OMS / MOG, utilizarea acestora pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este recomandabilă în cazul intoleranței la inhibitorii ECA, în special dacă este indicată o istorie de tuse, cauzată de inhibitorii ECA.

În prezent, numeroase studii clinice sunt în desfășurare, inclusiv și multicentric, dedicat studiului eficacității și siguranței utilizării antagoniștilor receptorilor de angiotensină II, efectele lor asupra mortalității, duratei și calității vieții pacienților și comparate cu medicamentele antihipertensive și alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii, insuficienței cardiace cronice, aterosclerozei etc.

Blocante ale receptorilor angiotensinei

Sistemul renină-angiotensină (RAS) are o importanță excepțională în reglarea multor parametri ai sistemului cardiovascular și a funcției renale, incluzând menținerea tensiunii arteriale (BP). Mai mult de un secol de experiență în studiul acestui fapt, aparent, una dintre principalele sisteme hormonale umane a permis identificarea principalelor obiective terapeutice, impactul care deschide noi posibilități în prevenirea sau încetinirea dezvoltării unui număr semnificativ de procese patologice [1]. Descoperirile recente in tratamentul pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica (ICC), hipertensiune arterială (AH) și, cel mai important, reale perspectivele pe termen scurt în prevenirea multor boli cardiovasculare, in special ateroscleroza, sunt asociate cu expunerea la PAC. Prin urmare, nu este întâmplător faptul că, în prezent, cercetarea cea mai activă în domeniul patologiei cardiovasculare se desfășoară în studiul diferitelor componente ale ASD și această direcție sa dovedit a fi cea mai fructuoasă din punct de vedere al creării de noi grupuri de medicamente, pentru prima dată în mod intenționat, și nu din cauza unor descoperiri accidentale [2].

RAS sistemic (circulant)

Care sunt principalele rezultate ale studiului PAC din punctul de vedere al clinicianului? Rolul cheie în acest sistem aparține angiotensinei II (AII). Angiotensina II acționează ca un puternic hormon vasoconstrictiv, simultan prin stimularea eliberării altor hormoni, care mărește reabsorbția sodiului și a apei, activitatea simpatică și suprarenale și reglementează nu numai modificările funcționale, dar și structurale ale țesuturilor miocardice și vasculare (figura 1).

Angiotensina II se formează din precursorul angiotensinei I (AI), sub influența activității enzimei de conversie a angiotensinei (ACE). O astfel de activitate ACE, deși a constatat în principal în endoteliul vaselor sanguine ale plămânilor în stadii incipiente de a studia PAC constatat, de asemenea, în endoteliul vascular și alte bazine în alte organe și țesuturi, inclusiv a miocardului.

Clasic, AII este considerat ca un hormon sistemic sau circulant, precursorul căruia AI este produs de angiotensinogen sub influența reninei aparținând clasei de proteaze.

Astfel de idei despre RAS au devenit baza pentru crearea în prezent a uneia dintre cele mai populare clase de medicamente - inhibitori ECA. Studiile ulterioare, inclusiv studiul efectelor inhibitorilor ECA, au relevat noi aspecte ale funcționării PAC.

RAS local (țesut)

Recent, au fost obținute indiscutabile dovezi că diferitele țesuturi și organe au propriile PACS locale sau țesuturi [3]. Folosind metode imunohistochimice, toate componentele ASD, și anume angiotensinogenul, renina, ACE, AI și AII, s-au găsit în organele implicate în reglarea homeostazei cardio-renale: rinichii, glandele suprarenale, creierul, inima și vasele de sânge. Astfel, astăzi ASD este considerat un sistem bicomponent - circulant și țesut. Scopul lor era diferit. Dacă PAC-ul circulant reglează efectele pe termen scurt (instantanee) ale homeostaziei cardiovasculare (vasoconstricție, tensiune arterială crescută, eliberare de aldosteron), atunci PAC-ul țesutului "controlează" tonul vascular prin intermediul unor mecanisme care acționează pe termen lung precum creșterea celulară și starea organului prin hipertrofie,. Se presupune că ASD locale sunt responsabile sau iau un rol activ în dezvoltarea unor astfel de procese patologice cum ar fi ateroscleroza, hipertrofia și fibroza [3]. Astfel de idei moderne cu privire la funcționarea ASD determină în mare măsură interesul enorm pentru continuarea studiului și îmbunătățirea metodelor de influențare a acesteia.

Căi alternative de educație pentru AII

Descoperirea RAS locală (țesut) a arătat că generarea AII poate fi efectuată de sisteme enzimatice locale alternative, indiferent de renină și ACE [4]. AII poate fi produs din angiotensinogen utilizând enzime cum ar fi activatorul de plasminogen tisular, catepsina G și tonina. În plus, trecerea AI în AII poate să apară sub influența nu numai ACE, ci și a altor serine proteaze - chymaze (5).

Un pas important în cadrul studiului a fost descoperirea receptorilor PAC AII, și apoi a creat folosind liganzi foarte selectiv la acesta și izolarea cel puțin două subtipuri diferite ale acestor receptori, numite AT1 și AT2 [6]. Studiile farmacologice au arătat că practic toate efectele cunoscute ale AII sunt mediate prin AT1 (figura 1).

Receptorii AT2 sunt reprezentați pe scară largă în țesuturile fetale, dar expresia lor scade după naștere. Scopul funcțional al acestui subtip nu este clar. Sa sugerat că, în anumite condiții patologice (CHF, vindecarea după infarct), poate să apară re-exprimarea acestor receptori [7].

Receptorii AT1 sunt distribuiți în diferite organe, iar caracteristicile lor funcționale depind de localizarea anatomică. În vasele de sânge, stimularea receptorilor AT1 conduce la vasoconstricție și hipertrofie peretelui vascular (prin activarea factorilor de creștere ai celulelor musculare netede). Astfel de procese proliferative apar după stimularea receptorilor din inimă, conducând la hipertrofia sa, o creștere a conținutului de colagen și a țesutului fibros în matrice. De asemenea, prin acești receptori, se efectuează un efect inotropic direct și o creștere a activității simpatice cu dezvoltarea aritmiilor.

Receptorii AT1 localizați în sistemul nervos simpatic pot crește eliberarea catecolaminelor din terminațiile presinaptice ale nervilor. În creier, stimularea receptorilor AT1 poate regla centrele vasomotorii (controlul tensiunii arteriale) și centrul de sete prin eliberarea atât a vasopresinei, cât și a catecolaminelor.

Rolul funcțional al receptorilor AT2 nu este bine înțeles. Este posibil ca, prin stimularea lor, să fie mediate direct reacțiile opuse: vasodilatația, suprimarea proliferării, apoptoza [7].

Cerințe preliminare pentru crearea de blocante ale receptorilor de angiotensină (antagoniști)

Inhibarea farmacologică a SRA prin inhibarea activității ACE are un mare potențial în tratamentul unui număr de boli cardiovasculare și, în primul rând, hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă și nefropatia diabetică, care deja a dus la progrese semnificative în practica clinică.

Primul blocant (antagonist) al receptorilor AII, creat în 1971, a fost peptida saralazinei [8]. Totuși, acesta poate fi utilizat numai pentru administrare parenterală și a avut proprietățile unui agonist parțial. Pentru prima dată, blocanții non-peptidici ai receptorilor de angiotensină (BAR) s-au sintetizat pe baza derivaților de imidazolină la mijlocul anilor 80 și au servit drept prototipuri pentru generația actuală a acestor medicamente (Tabelul 1). Aceste substanțe au avut avantaje datorită biodisponibilității orale, lipsei activității parțial agoniste și selectivității în blocarea subtipului receptorului A1 AT1 [9].

Acțiunea blocantelor receptorilor de angiotensină

Aceasta este o nouă clasă de medicamente antihipertensive care sunt blocante (antagoniști) selectivi ai receptorului AT1 și nu au un efect direct asupra sistemului kininic. Datorită blocării receptorilor AT1, tensiunea arterială crescută este redusă datorită scăderii vasoconstricției, eliberării aldosteronului și a catecolaminelor și reabsorbției sodiului și a apei. Blocanții receptorilor de angiotensină au fost nu numai medicamente antihipertensive eficiente, dar, conform datelor experimentale și clinice, precum și inhibitorii ACE, îmbunătățesc funcția renală în nefropatia diabetică, reduc hipertrofia miocardică ventriculară stângă și îmbunătățesc parametrii hemodinamici centrali în CHF [10].

Cu toate acestea, BAR poate avea probabil un spectru diferit de acțiune în comparație cu inhibitorii ECA. Faptul este că eliberarea reninei este controlată conform principiului unei relații negative inverse cu receptorii AT1 asupra celulelor aparatului juxtaglomerular: atunci când receptorul este stimulat, renina este inhibată. Blocarea acestor receptori de către BAR previne inhibarea reninei, creșterea concentrației acesteia, ceea ce duce la generarea mai multor AII.

Astfel de caracteristici ale acțiunii BAR pot fi foarte utile pentru prevenirea dezvoltării unor etape timpurii ale leziunii vasculare aterosclerotice și a modificărilor structurale ale țesuturilor inimii și rinichilor [11].

Semnificația clinică a blocantelor receptorilor de angiotensină

Deși BAR-urile selective reprezintă o tendință relativ nouă în tratamentul hipertensiunii și CHF, această clasă de medicamente astăzi include șase medicamente diferite care sunt deja disponibile pentru utilizare clinică. Cu toate acestea, la fel ca și alte clase de agenți antihipertensivi, BAR au nu numai efecte specifice clasei, dar și diferențe farmacocinetice și farmacodinamice între membrii lor individuali (Tabelul 1).

Structura chimică a blocantelor receptorilor de angiotensină poate fi împărțită în trei grupe: compuși bifeniltetrazoliu (losartan), medicamente nonbifeniltetrazoliu (eprosartan, telmisartan) și compuși neheterociclici (valsartan). În funcție de gradul de antagonism al receptorilor AT1, se distingază inhibarea competitivă (eprosartan, losartan) și necompetitiv (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan). Totuși, trebuie remarcat faptul că adevărata valoare a diferitelor tipuri de legare a receptorului rămâne de determinat. Nu numai medicamentele în sine acționează asupra receptorilor AT1, dar și a metaboliților lor activi, care sunt prezenți în losartan și candesartan.

Deși profilurile farmacologice ale diferitelor BAR diferă, fără îndoială, datorită structurilor chimice unice, parametrii principali ai acțiunii acestor medicamente care prezintă interes pentru clinician pot fi exemplificați de eprosartan.

Eprosartanul (Tevetin) are o afinitate mare pentru receptorii AT1 și cauzează blocarea lor dependentă de doză. Efectele renale ale acestui medicament par a apărea în doze mai mici, necesare pentru a reduce tensiunea arterială și pentru a se dezvolta atât cu suprasarcină cu sare, cât și cu restrângerea acesteia. Una dintre caracteristicile acțiunii eprosartanului este un grad mai mare de impact comparativ cu alte BAR asupra activității simpatice. Se știe că una dintre căile de a reduce tensiunea arterială ridicată în numirea BAR poate fi proprietatea acestor medicamente de a interacționa cu sistemul nervos simpatic.

Eprosartanul (Tevetin), ca și alte BAR-uri, este bine tolerat, inclusiv cu utilizare prelungită și, pentru prima dată, incidența efectelor secundare a fost comparabilă cu placebo [13]. În eprosartan, nu s-au constatat interacțiuni semnificative cu astfel de medicamente prescrise frecvent ca digoxina, ranitidina, ketoconazolul, fluconazolul. Nu sa interacționat cu sistemul citocromului P450 și a fost detectat efectul glicozuric.

Studierea BAR tocmai a început și este prematur să oferim o descriere și o evaluare completă acestei clase. Cu toate acestea, astăzi nu există nici o îndoială că BAR are toate motivele să ia cele mai demne poziții în tratamentul unui număr de boli cardiovasculare.

1. Karpov Yu.A. Centenarul descoperirii lui Renin. Farmacologie și terapie clinică. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei: continuitatea avansului. A treia ediție. 1999.

3. Dzau V. Sistemul renină-angiotensină în hipertrofia și eșecul miocardic. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenitatea angiotens în căile sintetice și subtipurile de receptori: implicații fiziologice și farmacologice. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. și colab. Localizarea celulară a chimazei care formează II în inimă. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Receptorii de receptori ai receptorilor angiotensinei și resoptorii lor. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. și colab. Receptorii de angiotensină. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A. antagonist specific compelitiv al acțiunii vasculare a angiotensinei II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagoniști ai receptorilor angiotensinei II: o nouă abordare a blocării sistemului renină-angiotensină. Am inima J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Există o blocadă a receptorilor angiotensinei II care oferă beneficii clinice ale inhibării enzimei de conversie a angiotensinei? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Receptorul angiotensinei subtipul 2 (AT2) reglează 3 ', 5'-monofosfatul ciclic renal renal și producția de prostaglandină E2 mediată de receptorul AT1 la șobolanii conștienți. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. și colab. Inhibarea antagonistului II al receptorului simpatic, a antagonistului receptorului II, a eprosartanului, dar nu a losartanului, valsartanului sau irbesartanului: Leziuni la o blocadă a receptorilor angiotensinei II precoce. Farmacologie. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan în hipertensiunea esențială. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Atașamente la articol

Publicat cu permisiunea administrației Jurnalului Medical Rus.